{"id":100191,"date":"2010-09-04T00:00:00","date_gmt":"2010-09-04T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/iminoazucares-sp2-como-inhibidores-de-glicosidasas-aplicacion-al-diseno-de-chaperonas-qua%c2%admicas-para-el-tratamiento-de-la-enfermedad-de-gaucher\/"},"modified":"2010-09-04T00:00:00","modified_gmt":"2010-09-04T00:00:00","slug":"iminoazucares-sp2-como-inhibidores-de-glicosidasas-aplicacion-al-diseno-de-chaperonas-qua%c2%admicas-para-el-tratamiento-de-la-enfermedad-de-gaucher","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/quimica-organica\/iminoazucares-sp2-como-inhibidores-de-glicosidasas-aplicacion-al-diseno-de-chaperonas-qua%c2%admicas-para-el-tratamiento-de-la-enfermedad-de-gaucher\/","title":{"rendered":"Iminoaz\u00facares sp2 como inhibidores de glicosidasas: aplicaci\u00f3n al dise\u00f1o de chaperonas qu\u00edmicas para el tratamiento de la enfermedad de gaucher"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Matilde Aguilar Moncayo <\/strong><\/h2>\n<p>Los iminoaz\u00facares son an\u00e1logos de monosac\u00e1ridos en los que el \u00e1tomo de ox\u00edgeno endoc\u00edclico se sustituye por un \u00e1tomo de nitr\u00f3geno. Estos derivados se comportan como inhibidores de glicosidasas y presentan un alto potencial terap\u00e9utico dado que estas enzimas est\u00e1n ampliamente extendidas en los organismos y participan en numerosos procesos metab\u00f3licos. Frecuentemente, los iminoaz\u00facares inhiben simult\u00e1neamente a varias alfa y beta-glicosidasas ya que normalmente carecen de una configuraci\u00f3n definida en el centro pseudoanom\u00e9rico, lo que puede representar un problema para sus aplicaciones cl\u00ednicas. En la b\u00fasqueda de inhibidores espec\u00edficos de glicosidasas, nuestro grupo de investigaci\u00f3n encontr\u00f3 que un cambio en la estructura de los iminoaz\u00facares consistente en la sustituci\u00f3n del nitr\u00f3geno im\u00ednico sp3 por un \u00e1tomo de nitr\u00f3geno tipo pseudoamida con car\u00e1cter sp2 conduce a inhibidores de glicosidasas con una elevada selectividad anom\u00e9rica y estabilidad conformacional y configuracional en medio acuoso.  en esta tesis se ha trabajado en el desarrollo de inhibidores de glicosidasas selectivos, \u00fatiles como chaperonas farmacol\u00f3gicas para el tratamiento de enfermedades de almacenamiento lisosomal como la gangliosidosis gm1 y la enfermedad de gaucher. Dichas enfermedades tienen su origen en una mutaci\u00f3n g\u00e9nica que hace que la enzima encargada de la degradaci\u00f3n de los gangli\u00f3sidos no se pliegue correctamente en el ret\u00edculo endoplasm\u00e1tico y sean destruidas por los proteosomas. Los inhibidores potentes y competitivos de estas enzimas, dada su alta afinidad por el sitio catal\u00edtico promueven su plegamiento correcto, permiti\u00e9ndoles alcanzar el lisosoma y recobrar su actividad.  se ha planteado una aproximaci\u00f3n multidisciplinar que combina s\u00edntesis org\u00e1nica, bioqu\u00edmica, biolog\u00eda estructural y biomedicina, en colaboraci\u00f3n con grupos especializados abord\u00e1ndose los siguientes objetivos:  \u00c2\u00bf  s\u00edntesis de colecciones focalizadas de iminoazucares sp2: ya que las posibilidades de generar diversidad molecular en la estructura de los iminoaz\u00facares sp2 son considerablemente mayores que en la de los azaaz\u00facares cl\u00e1sicos, en el desarrollo de esta tesis se ha sintetizado una amplia colecci\u00f3n de glicomim\u00e9ticos de la familia de las indolizidinas, realiz\u00e1ndose modificaciones en la configuraci\u00f3n de los diferentes grupos hidroxilos (d-gluco y d-galacto), en la densidad de carga en la posici\u00f3n pseudoanom\u00e9rica (cambiando la naturaleza del grupo pseudoamida: aminotiazolidina, guanidina, tiohidanto\u00edna) y en la naturaleza de los sustituyentes (alif\u00e1ticos de distinta longitud, arom\u00e1ticos, sacar\u00eddicos, etc.). Todos estos aspectos tienen una incidencia directa en la especificidad y en la afinidad por diferentes glicosidasas.  \u00c2\u00bf  evaluaci\u00f3n frente a glicosidasas comerciales, determinaci\u00f3n del perfil de selectividad y selecci\u00f3n de candidatos para estudios biom\u00e9dicos.  la incorporaci\u00f3n de sustituyentes de diferente naturaleza en la estructura de iminoaz\u00facares sp2, permite modular las interacciones en el sitio activo de la enzima. As\u00ed, la evaluaci\u00f3n de la actividad inhibidora frente a diversas glicosidasas indic\u00f3 el alto potencial del concepto de iminoaz\u00facar sp2, en combinaci\u00f3n con estrategias orientadas a la generaci\u00f3n de diversidad molecular, para modular la potencia de inhibici\u00f3n de estos derivados as\u00ed como su selectividad frente a diferentes glicosidasas. La incorporaci\u00f3n de sustituyentes lip\u00f3filos incrementa notablemente la potencia hacia beta-glucosidasas demostrando as\u00ed la importancia que las interacciones secundarias tienen en la actividad biol\u00f3gica.   \u00c2\u00bf  estudios estructurales y termodin\u00e1micos de los complejos formados por iminoaz\u00facares sp2 con beta-glucosidasas, incluyendo la beta-glucocerebrosidasa humana. mediante valoraci\u00f3n por calorimetr\u00eda isot\u00e9rmica se pudieron determinar par\u00e1metros termodin\u00e1micos de la asociaci\u00f3n enzima-inhibidor (ka, estequiometr\u00eda, entrop\u00eda y entalp\u00eda de la uni\u00f3n). la determinaci\u00f3n de las estructuras de rayos x de iminoaz\u00facares sp2 seleccionados en el sitio activo de la beta-glucosidasa de thermotoga maritima se llev\u00f3 a cabo en colaboraci\u00f3n con el prof. G. J. Davies (universidad de york, uk), identific\u00e1ndose las interacciones del iminoaz\u00facar con los amino\u00e1cidos situados en el sitio activo o en su vecindad. Mientras que la estructura de rayos x del complejo formado por un iminoaz\u00facar sp2 con un grupo guanidinio y la beta-glucocerebrosidasa recombinante humana se ha llevado a cabo en colaboraci\u00f3n con el prof. A. H. Futerman (weizman institute of science, israel). Los resultados de estos estudios indicaron qu\u00e9 rasgos estructurales son responsables de la elevada potencia y selectividad frente a beta-glucosidasa presentada por los iminoaz\u00facares sp2 preparados.  \u00c2\u00bf  evaluaci\u00f3n de candidatos seleccionados frente a enzimas lisosomales humanas y estudios de actividad como chaperonas qu\u00edmicas in vitro en fibroblastos de pacientes con la enfermedad de gaucher. estos estudios realizados en colaboraci\u00f3n con los y. Suzuki (internacional university of health and welfare, otawara) y del profesor k. Ohno (tottori university, tokio) indicaron que los iminoaz\u00facares sp2 con perfil de configuraci\u00f3n an\u00e1logo al de la d-glucosa, estructura bic\u00edclica y portando un sustituyente exoc\u00edclico de n-octilo se comportaron como inhibidores espec\u00edficos de la beta-glucosidasa \u00e1cida lisosomal. La evaluaci\u00f3n de la actividad como chaperonas farmacol\u00f3gicas indic\u00f3 que estos compuestos son capaces de multiplicar significativamente la actividad de beta-glucosidasas en fibroblastos de pacientes de la enfermedad de gaucher que presentan mutaciones en el dominio catal\u00edtico de la enzima.   \u00c2\u00bf desarrollo de iminoazucares sp2 de segunda generaci\u00f3n marcados con sondas fluorescentes para estudios de biodistribuci\u00f3n. la incorporaci\u00f3n de grupos fluorescentes en la estructura de iminoaz\u00facares sp2 permiti\u00f3 la realizaci\u00f3n de estudios de localizaci\u00f3n intracelular que confirmaron el potencial de estos derivados para su uso como chaperonas farmacol\u00f3gicas para el tratamiento de la enfermedad de gaucher.  \u00c2\u00bf  desarrollo de iminoazucares sp2 de segunda generaci\u00f3n derivados de 1-desoxinojirimicina y 1-desoxigalactonojirimicina y estudio de su actividad como inhibidores de glicosidasas. los iminoaz\u00facares preparados se comportaron como potentes inhibidores de alfa y beta-galactosidasa, abriendo la posibilidad de desarrollar nuevas chaperonas qu\u00edmicas para el tratamiento de la gangliosidosis gm1 y de la enfermedad de fabry, respectivamente.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Iminoaz\u00facares sp2 como inhibidores de glicosidasas: aplicaci\u00f3n al dise\u00f1o de chaperonas qu\u00edmicas para el tratamiento de la enfermedad de gaucher<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Iminoaz\u00facares sp2 como inhibidores de glicosidasas: aplicaci\u00f3n al dise\u00f1o de chaperonas qu\u00edmicas para el tratamiento de la enfermedad de gaucher <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Matilde Aguilar Moncayo <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Sevilla<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 09\/04\/2010<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Carmen Ortiz Mellet<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: Miguel Pocovi  mieras <\/li>\n<li>Jos\u00e9 Luis Jimenez blanco (vocal)<\/li>\n<li>Mar\u00eda  Jos\u00e9 Camarasa rius (vocal)<\/li>\n<li>inmaculada Fernandez fernandez (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Matilde Aguilar Moncayo Los iminoaz\u00facares son an\u00e1logos de monosac\u00e1ridos en los que el \u00e1tomo de ox\u00edgeno endoc\u00edclico [&hellip;]<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"site-sidebar-layout":"default","site-content-layout":"","ast-site-content-layout":"","site-content-style":"default","site-sidebar-style":"default","ast-global-header-display":"","ast-banner-title-visibility":"","ast-main-header-display":"","ast-hfb-above-header-display":"","ast-hfb-below-header-display":"","ast-hfb-mobile-header-display":"","site-post-title":"","ast-breadcrumbs-content":"","ast-featured-img":"","footer-sml-layout":"","theme-transparent-header-meta":"","adv-header-id-meta":"","stick-header-meta":"","header-above-stick-meta":"","header-main-stick-meta":"","header-below-stick-meta":"","astra-migrate-meta-layouts":"default","ast-page-background-enabled":"default","ast-page-background-meta":{"desktop":{"background-color":"var(--ast-global-color-4)","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center 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