{"id":100236,"date":"2018-03-11T10:21:36","date_gmt":"2018-03-11T10:21:36","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/enfermedad-de-charcot-marie-tooth-estudio-clninico-y-molecular-de-los-genes-gjb-1-y-mfn2-en-la-poblacion-espanola\/"},"modified":"2018-03-11T10:21:36","modified_gmt":"2018-03-11T10:21:36","slug":"enfermedad-de-charcot-marie-tooth-estudio-clninico-y-molecular-de-los-genes-gjb-1-y-mfn2-en-la-poblacion-espanola","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/barcelona\/enfermedad-de-charcot-marie-tooth-estudio-clninico-y-molecular-de-los-genes-gjb-1-y-mfn2-en-la-poblacion-espanola\/","title":{"rendered":"Enfermedad de charcot-marie-tooth: estudio cl\u00f1inico y molecular de los genes gjb-1 y mfn2 en la poblaci\u00f3n espa\u00f1ola"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Carlos Casasnovas Pons <\/strong><\/h2>\n<p>Antecedentes: la enfermedad de charcot marie tooth (cmt) es una de las enfermedades neurologicas hereditarias m\u00e1s frecuentes, con una preValencia de 1\/2500. Se divide en formas desmielinizantes (cmt1) con velocidades de conducci\u00f3n nerviosa (vcn) disminuidas, formas axonales (cmt2) y formas con velocidades de conducci\u00f3n intermedias. En dsitintos estudios se sugiere que la causa m\u00e1s frecuente de enfermedad de cmt asociada a vcn en el rango intermedio, es la tipo cmtx1, causada por mutaciones en el gen gjb-1 y se trasmite ligada a x. As\u00ed como que la causa m\u00e1s frecuente de la forma axonal de cmt es la debida a mutaciones en el gen mfn2 y se trasmite de forma autos\u00f3mico dominante. hip\u00f3tesis: la presencia de mutaciones en los genes gjb-1 y mfn2 podr\u00edan tambi\u00e9n ser la causa m\u00e1s frecuente de cmt con vcn intermedias y cmt axonal respectivamente en la poblaci\u00f3n espa\u00f1ola.  objetivos: el objetivo de los estudios es analizar la presencia de mutaciones en los genes gjb1 y mfn2 en dos cohortes de pacientes, una con cmt con formas intermedias o con sospecha de transmisi\u00f3n ligada a x y otra cohorte con cmt con forma axonal. Con ello, establecer la verdadera incidencia de estas mutaciones en la poblaci\u00f3n espa\u00f1ola, buscar mutaciones no previamente descritas y estudiar la relaci\u00f3n entre las mutaciones encontradas y las caracter\u00edsticas cl\u00ednicas. metodos: 1. Estudio gjb-1: 498 familias remitidas a centro de diagn\u00f3stico gen\u00e9tico con sospecha de cmt y herencia dominante sin transmisi\u00f3n var\u00f3n-var\u00f3n o espor\u00e1dicas. Las 106 familias en que el ssca mostr\u00f3 una migraci\u00f3n anormal del dna se secuenciaron de forma directa. 2. 85 familias fueron incluida en la cohorte de sospecha de cmt axonal. Se secuenci\u00f3 de forma directa los 19 exones del gen mfn2.  resultados: 1. Encontramos 34 familias (59 pacientes) con mutaciones en el gen gjb-1. Los estudios electrofisiol\u00f3gicos mostraron que el 73.5% presentaban vcn lentas o intermedias. Encontramos 6 mutaciones no descritas previamente. 2. En las familias con cmt axonal encontramos 14 pacientes pertenecientes a 14 familias con 9 mutaciones distintas del gen mfn2. La mutaci\u00f3n arg468his es la m\u00e1s frecuente. Encontramos 4 mutaciones no descritas previamente.  introducci\u00f3n  las neuropat\u00edas hereditarias son trastornos que afectan a los nervios perif\u00e9ricos. La forma m\u00e1s frecuente es la neuropat\u00edas hereditarias sensitivo-motoras (nhsm) o enfermedad de charcot-marie.Tooth (cmt). Tiene una preValencia seg\u00fan la regi\u00f3n de 10-30\/100000. Constituye un grupo gen\u00e9ticamente heterog\u00e9neo de enfermedades que afectan el sistema nervioso perif\u00e9rico se divide en subtipos en funci\u00f3n de los hallazgos electrofisiol\u00f3gicos y\/o patol\u00f3gicos, el patr\u00f3n de herencia y seg\u00fan el gen mutado que causa la enfermedad. Esta clasificaci\u00f3n del cmt es compleja y est\u00e1 en revisi\u00f3n cont\u00ednua conforme se descubren nuevos genes y mutaciones  clasificaci\u00f3n de la enfermedad de cmt la clasificaci\u00f3n m\u00e1s frecuentemente empleada combina los hallazgos cl\u00ednicos, junto con el patr\u00f3n de herencia (autos\u00f3mico dominante, autos\u00f3mico recesivo o ligadas a x) y los hallazgos electrofisiol\u00f3gicos o de anatom\u00eda patol\u00f3gica (axonal o desmielinizante). Las formas desmielinizantes se caracterizan por afectaci\u00f3n predominantemente de la vaina de mielina que rodea al ax\u00f3n del nervio perif\u00e9rico. La funci\u00f3n principal de la mielina es la de aumentar la eficiencia de la velocidad de conducci\u00f3n nerviosa, por tanto, el hallazgo m\u00e1s llamativo en los estudios electrofisiol\u00f3gicos ser\u00e1 el de velocidades de conducci\u00f3n nerviosas bajas. Las formas axonales se deben a la propia afectaci\u00f3n del ax\u00f3n, en los estudios neurofisiol\u00f3gicos se evidenciar\u00e1 unas velocidades de conducci\u00f3n nerviosas conservadas y la amplitud de los potenciales (que reflejan fielmente la conservaci\u00f3n de ax\u00f3n) estar\u00e1 severamente disminuida. Posteriormente se han descrito variantes que combinan tanto la afectaci\u00f3n de la mielina como la del ax\u00f3n, y que por tanto, tienen velocidades de conducci\u00f3n intermedias, muchas de estas variantes tienen una transmisi\u00f3n ligada a x. combinando estos datos, podemos distinguir distintas categor\u00edas principales. La mayor\u00eda de casos se pueden incluir en los tipos cmt 1 (formas desmielinizantes, es decir con velocidades de conducci\u00f3n bajas, y con transmisi\u00f3n de herencia autos\u00f3mico dominante), tipo cmt 2 (axonal y con patr\u00f3n de herencia dominante la mayor\u00eda de veces dominante). Cada uno de estos tipos se puede a su vez dividir en subtipos, dependiendo del defecto molecular subyacente que lo produce. Sin embargo, cabe destacar que puede no existir buena correlaci\u00f3n genotipo-fenotipo y que existe gran variabilidad inter e intrafamilar en la expresividad cl\u00ednica .   objetivos e hipotesis  1. Objetivos analizar la presencia de mutaciones en los genes gjb1 y mfn2 en dos cohortes grandes de pacientes con sospecha cl\u00ednica y electrofisiol\u00f3gica de enfermedad de cmt.  la primera cohorte, con pacientes de origen espa\u00f1ol y portugu\u00e9s, con herencia compatible ligada a x y la segunda cohorte, formada por pacientes de origen espa\u00f1ol y con formas axonales de cmt.  Todo ello para poder establecer: 1. La incidencia de mutaciones en los genes gjb-1 y mfn2 en pacientes con cmt con posible herencia ligada a x y cmt axonal de la poblaci\u00f3n espa\u00f1ola 2. Buscar mutaciones no previamente descritas en esos dos genes y establecer su valor patog\u00e9nico 3. Estudio de la relaci\u00f3n entre las mutaciones encontradas y las caracter\u00edsticas cl\u00ednicas y electrofisiol\u00f3gicas de la enfermedad. 4. Estas tres primeros objetivos ayudar\u00e1n, de forma secundaria a dise\u00f1ar protocolos diagn\u00f3sticos eficientes de cmt en nuestra poblaci\u00f3n en base a las verdaderas frecuencias de mutaciones en nuestro medio 5. Averiguar las regiones del dna donde se encuentren m\u00e1s mutaciones, lo que podr\u00eda sugerir que esas regiones codifican para los dominios funcionalmente m\u00e1s importantes de la prote\u00edna y as\u00ed profundizar en el conocimiento de su funci\u00f3n (conexina 32 y mitofusina 2) y la fisiopatolog\u00eda general del cmt.  2. Hip\u00f3tesis 1. En la poblaci\u00f3n espa\u00f1ola, las mutaciones del gen gjb-1 son la causa m\u00e1s frecuente de cmt en pacientes pertenecientes a familias con patr\u00f3n de herencia sospechoso de ser ligado a x. 2. Las regiones que con m\u00e1s frecuencia se encuentran mutaciones son los dominios extracelulares que son las zonas funcionalmente m\u00e1s importantes de la conexina 32. 3. En la poblaci\u00f3n espa\u00f1ola, las mutaciones en el gen mfn2 son la causa m\u00e1s frecuente de cmt axonal o cmt2. 4. Las regiones que con m\u00e1s frecuencia se encuentran mutaciones son el dominio gtpasa o las regiones adyacentes a \u00e9l.  material y metodos  pacientes a partir de las familias enviadas al centro de investigaci\u00f3n de enfermedades hereditarias de idibell desde 1994 hasta 2006 se seleccionaron dos cohortes de pacientes. Todos los pacientes presentaban una neuropat\u00eda sensitivo-motora con fenotipo cmt. una cohorte est\u00e1 formada por los familias presentaban una herencia dominante sin transmisi\u00f3n var\u00f3n-var\u00f3n y los casos espor\u00e1dicos o sin herencia conocida (498 familias) la segunda cohorte esta formada por pacientes con herencia dominante o espor\u00e1dica con evidencia de neuropat\u00eda axonal en los estudios electrofisiol\u00f3gicos (85 familias). los estudios cl\u00ednicos y electrofisiol\u00f3gicos se relaizaron en la unidad de neuromuscular del servicio de neurolog\u00eda del hospital universitario de bellvitge y en los centros de origen.  estudios gen\u00e9ticos desde 1995 a 2006, 1090 familias con sospecha de cmt fueron referidas al centro de diagn\u00f3stico gen\u00e9tico y molecular de enfermedades hereditarias. El dna fue aislado desde leucocitos de todos los miembros de la familia mediante un kit wizard promega.  el estudio molecular primero descarto la presencia de la duplicaci\u00f3n de 1.4-mb causa del cmt1a mediante estudio de microsatelites usando los marcadores localizados en esa regi\u00f3n y analisis de southern blot.  Para la primera cohorte los dos exones del gen gjb-1 de l propositus de cada familia se amplificaron mediante pcr. El producto de la amplificaci\u00f3n del exon codificante 2 se estudio mediante ssca (single-strand conformation analysis) en busca de patrones de migraci\u00f3n anormal del dna. Las 106 familias en que se encontro un patron anormal de la migraci\u00f3n del dna en la electroforesis, se secuenciaron de forma directa. En la segunda cohorte se secuenciaron de forma directa todos los exones del gen mfn2 y proteina de la mielina cero en todas las familias, gjb1 en las familias con herencia dominante sin transmisi\u00f3n var\u00f3n-var\u00f3n y casos espor\u00e1dicos, y el gen gdap1 en los casos espor\u00e1dicos. Los primers usados en las pcr y sus condiciones ya estaban previemente descritos. Las muestras de dna amplificado fueron secuenciados de forma diresta usando el kit bigdye terminator reaction  (applied biosystems, foster city, ca), y posteriormente usando un secuenciador  abiprism 3100 (applied biosystems). los estudios poblacionales caso-control se realizaron con 100 alelos procedentes de 50 controles anonimos. En la segunda cohorte adem\u00e1s se emplearon 60 alelos procedentes de 30 controles sanos cl\u00ednica y electrofisiologicamente.  estudios funcionales se cultivan fibroblastos procedentes de piel de un paciente con la mutaci\u00f3n m\u00e1s prevalente. Los parametros respiratorios se mediran con distintos sustratos dependiendo del complejo respiratorio mediante un  respir\u00f3metro oxygraph de alta resoluci\u00f3n de dos canales (oroboros instruments, innsbruck, austria). Se medir\u00e1 la eficiencia de producci\u00f3n de atp mitocondrial as\u00ed como la actividad enzim\u00e1tica de la cadena mitocondrial. El estudio structural de la red mitocondrial se realizar\u00e1 segun las condiciones descritas previamente   estudios estadisticos el test de mann whitney y la chi cuadrado se emplearan para las comparaciones estadisticas de los estudios funcionales y cl\u00ednico-gen\u00e9ticos respectivamente. El 95% de intervalo de confianza (p) se obtiene usando la f\u00f3rmula: p\u00c2\u00b1z0.95 s, donde z0.95=1.96; q=1p; s=(pq\/n)1\/2  resultados  los resultados de los estudios as\u00ed como su discussi\u00f3n se encuentran explicados en: 1. Casasnovas c*, banchs i*, corral j, mart\u00ednez-matos ja, volpini v. Clinical and molecular analysis of x-linked charcot-marie-tooth disease type 1 in spanish population. Clin genet. 2006 dec;70(6):516-23.  * co-autores al mismo nivel de contribuci\u00f3n 2. Banchs i, casasnovas c, montero j, mart\u00ednez-matos ja, volpini v. Two spanish families with charcot-marie-tooth type 2a: clinical, electrophysiological and molecular findings. Neuromuscul disord. 2008 dec;18(12):974-8. 3. Casasnovas c, banchs i, cassereau j, gueguen n, chevrollier a, mart\u00ednez-matos ja, bonneau d, volpini v. Phenotypic spectrum of mfn2 mutations in the spanish population. J med genet j med genet. 2009 nov 3. [Epub ahead of print] 4. Banchs i*, casasnovas c*, albert\u00ed a, de jorge l, povedano m, montero j, mart\u00ednez-matos ja, volpini v. Diagnosis of charcot-marie-tooth disease. J biomed biotechnol. 2009;2009:985415. Epub 2009 oct 8 * co-autores al mismo nivel de contribuci\u00f3n  en la cohorte de estudio de gjb1-1 se encontrar\u00f3n 34 familias (un total de 59) pacientes con mutaciones en el gen gjb-1. 28 de ellas estaban previamante descritas y 6 eran no descritas (leu39fs, glu47gly, his153fs, cys179tyr, cys201phe, ser211fs). 31 familias presentaban mutaciones puntuales de tipo missense, 2 familias presentaban la deleci\u00f3n de un nucle\u00f3tido y una familia la deleci\u00f3n de dos nucleotides. En 31 familias, estos cambios producir\u00e1n, a nivel de proteina, un cambio de aminoacido y en tres familias una alteraci\u00f3n de la pauta de lectura que conllevar\u00e1 a la aparici\u00f3n de un codon de stop prematuro. 58.8 % de los probandos de esas 34 familias presentaban vcn en los estudios electrofisiol\u00f3gicos en el rango desmielinizante y 14.7 % ncv en el rango intermedio. Los dominios extracelulares de la proteina estaban afectados en el 64.6% (44% ec2 y 20.6% ec1). El codon 164 es el m\u00e1s frecuentemente afectado (10 familias). Todos los pacientes con mutaciones en el gen gjb-1, presentaban una neuropat\u00eda sensitivomotora con vcn en el rango inmtermedio o desmielinizantte en el 84% de las familias. Los varones afectos tenian una neuropat\u00eda de mayor severidad que las mujeres afectas dentro de la misma familia.  en la segunda cohorte, 39 de las 85 familias (45.8%) tenian herencia dominante conocidas. Treinta y dos familias tenian sintomas leves, 29 (34%) presentaban sintomas moderados y 10 (11.7%) presentaban sintomas severos. Se detectaron 24 pacientes procedentes de 14 familias distintas con 9 mutaciones distintas del gen mfn2. Todas las mutaciones se encontraron en heterozigosis. Cuatro de las mutaciones no estaban previemente descritas (ile203met, asn252lys, gln276his, and met376val). La muatci\u00f3n arg94gln presenta su inicio en la primera decada de la vida. Los dos miembros afectos de la familia presentaban atrofia \u00f3ptica. El estudio de resonancia magn\u00e9tica en uno de los pacientes mostraba minima captaci\u00f3n de contraste en el  nervio \u00f3ptico sin evidencia de otrras lesions de esustancia blanca. Otras dos familias en nuestro estudio tienen una neuropat\u00eda severa la familia cmt-560 (que presenta la mutaci\u00f3n asn252lys). La familia cmt-364 presenta la mutaci\u00f3n met376val. En ellas, los dos miembros afectos de la familia presntaron el inicio de los sintomas en la tercera d\u00e9cada de vida. La familia con la tampoco previamente descrta mutaci\u00f3n  ile203met, en ella, los miembros afectos iniciaban los sintomas en la segunda d\u00e9cada y con temblor de intenci\u00f3n. Las mutaciones previmente reportadas, gly298arg y arg364gln, y la previamante no descritas, gln276his y met376val, presentan cmt2 puro sin otros rasgos cl\u00ednicos adicionales. Los miembros afectos de estas familias presentaban el inicio de la cl\u00ednica entre la segunda y tercera d\u00e9cada de vida y presentaban neuropat\u00eda entre leve y moderado. Estos cambios se encontraban, a nivel de la proteina, en el dominio funcionalmente m\u00e1s importante, el dynamin-like gtpase o inmendiamnete adyacente a \u00e9l, respectivamante. El cambio mas frecuentemente identificado fue el  arg468his. Este cambio se encontr\u00f3 en 6 de las familias con mutaciones de mfn2 (42.8%). No se encontraron cambios patol\u00f3gicos en la mfn2 en los 5 casos espor\u00e1dicos de cmt2 y retraso mental ni en los dos casos esor\u00e1dicos de cmt2 y neuromioton\u00eda. Se realiz\u00f3 un estudio funcional de las mitocondrias en fibroblastos cultivados a partir de biopsia de piel de un paciente con la mutaci\u00f3n arg468his, la m\u00e1s prevalente. Es estudio mostro los resultados t\u00edpicos ya descritos en pacientes con mustaciones en la mfn2, consisitentes en una disminuci\u00f3n de la eficiencia en la s\u00edntesis de atp y un cambio en el equilibrio el el uso de los distintos sustratos en los complejos de la cadena mitocondrial.   conclusiones 1. Se han encontrado un total de 59 pacientes procedentes de 34 familias con mutaciones distintas en el gen gjb-1 y hallamos 24 pacientes pertenecientes a 14 familias con 9 mutaciones distintas del gen mfn2. Estos son los estudios de diagn\u00f3stico de mutaciones en los genes gjb-1 y mfn2, como causa de los dos subtipos de cmt, que incluyen el mayor n\u00famero de familias publicadas en la literatura.  2. Se confirma la presencia de las mutaciones de cx32 como la segunda causa de cmt con velocidades intermedias o bajas en nuestra poblaci\u00f3n ya que el 6,8% de las familias estudias presentan mutaciones en el gen gjb-1. 3. Se confirma que el cmt2a es la causa m\u00e1s frecuente de cmt2 tambi\u00e9n en nuestro medio ya que el 16,0 +\/- 7,7 % de las familias con cmt2 estudiadas tienen mutaciones en el gen mfn2. El 30,0 +\/- 14,2 % presentaban mutaciones si se consideran \u00fanicamente las familias con herencia dominante conocida 4. La rentabilidad del estudio del gen mfn2 en familias con cmt axonal es mayor en familias con neuropat\u00eda grave y herencia dominante conocida. En 3 de las 5 familias (60%) se hallaron mutaciones. 5. Los estudios electrofisiol\u00f3gicos en los probandos de las familias con mutaciones del gen gjb-1 ponen de manifiesto que el 73.5% de ellos presentaban vcn lentas o intermedias.  6. Los dominios extracelulares de la cx32 son los que con m\u00e1s frecuencia presentan mutaciones. Un 64.6% de las familias del estudio tiene la mutaci\u00f3n en alguno de estos dominios (44% en ec2 y 20.6% en el ec1).  7. El dominio ec2 es la regi\u00f3n de la cx32 m\u00e1s sensible a aceptar mutaciones lo que podr\u00eda sugerir que se tratar\u00eda de la zona de la uni\u00f3n tipo gap m\u00e1s importante desde el punto de vista funcional. 8. El cod\u00f3n 164 del gen gjb-1 ser\u00eda una zona del dna que podr\u00eda ser considerado un hot spot para mutaciones. 9. Describimos 6 mutaciones no descritas previamente en el gen gjb-1: leu39fs, glu47gly, his153fs, cys179tyr, cys201phe y ser211fs y 5 mutaciones no descritas en el gen mfn2 : ile203met , asn252lys, gln276his, arg364gln y met376val 10. La mutaci\u00f3n arg94gln de la mfn2 se describe como causa de cmt2 tambi\u00e9n con atrofia \u00f3ptica. 11. La mutaci\u00f3n arg468his de la mfn2 es la causa m\u00e1s frecuente de cmt2a en nuestro medio. Los estudios poblacionales y bioenerg\u00e9ticos confirman su valor pat\u00f3geno o que representa, al menos, un factor de riesgo heredado importante para el desarrollo de neuropat\u00eda sensitivo motora axonal. 12. Se reportan dos polimorfismos descritos previamente en la literatura del gen gjb-1 y el mayor numero de polimorfismos reportados hasta la fecha del gen mfn2. 13. El conocimiento adquirido permite aportar el dise\u00f1o de protocolos diagn\u00f3sticos m\u00e1s eficientes para la pr\u00e1ctica cl\u00ednica en nuestra poblaci\u00f3n. Se ha elaborado en base a las verdaderas frecuencias de mutaciones en nuestro medio.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Enfermedad de charcot-marie-tooth: estudio cl\u00f1inico y molecular de los genes gjb-1 y mfn2 en la poblaci\u00f3n espa\u00f1ola<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Enfermedad de charcot-marie-tooth: estudio cl\u00f1inico y molecular de los genes gjb-1 y mfn2 en la poblaci\u00f3n espa\u00f1ola <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Carlos Casasnovas Pons <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Barcelona<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 13\/04\/2010<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Victor Volpini Bertr\u00e1n<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: Jos\u00e9 angel Berciano blanco <\/li>\n<li>francesc Palau mart\u00ednez (vocal)<\/li>\n<li>  (vocal)<\/li>\n<li>  (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Carlos Casasnovas Pons Antecedentes: la enfermedad de charcot marie tooth (cmt) es una de las enfermedades neurologicas 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