{"id":100406,"date":"2018-03-11T10:21:50","date_gmt":"2018-03-11T10:21:50","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/estudio-de-la-contribucion-de-los-factores-geneticos-a-la-variabilidad-farmacocinetica-y-farmacodinamica-de-los-inhibidores-de-la-hmg-coa-reductasa-en-voluntarios-sanos\/"},"modified":"2018-03-11T10:21:50","modified_gmt":"2018-03-11T10:21:50","slug":"estudio-de-la-contribucion-de-los-factores-geneticos-a-la-variabilidad-farmacocinetica-y-farmacodinamica-de-los-inhibidores-de-la-hmg-coa-reductasa-en-voluntarios-sanos","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/cardiologia\/estudio-de-la-contribucion-de-los-factores-geneticos-a-la-variabilidad-farmacocinetica-y-farmacodinamica-de-los-inhibidores-de-la-hmg-coa-reductasa-en-voluntarios-sanos\/","title":{"rendered":"Estudio de la contribuci\u00f3n de los factores gen\u00e9ticos a la variabilidad farmacocin\u00e9tica y farmacodin\u00e1mica de los inhibidores de la hmg-coa reductasa en voluntarios sanos"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Rubin Lubomirov Jristov <\/strong><\/h2>\n<p>Introducci\u00f3n: la respuesta terap\u00e9utica a un tratamiento farmacol\u00f3gico presenta una gran variabilidad interindividual. A pesar de la importancia de los factores ambientales cada vez se presta m\u00e1s atenci\u00f3n a los polimorfismos gen\u00e9ticos en enzimas metabolizadoras y transportadores responsables de diferencias en el metabolismo y la disposici\u00f3n de los f\u00e1rmacos, ya que pueden tener una repercusi\u00f3n importante sobre su eficacia y seguridad. objeticos: los objetivos principales fueron determinar la contribuci\u00f3n del polimorfismo gen\u00e9tico en las enzimas metabolizadoras, transportadores de f\u00e1rmacos y receptores nucleares a la variabilidad en los par\u00e1metros farmacocin\u00e9ticos de lovastatina, simvastatina y pravastatina en una poblaci\u00f3n de voluntarios sanos espa\u00f1oles y de la presencia de diferencias entre sexos. Los objetivos secundarios fueron la realizaci\u00f3n de un an\u00e1lisis exploratorio la contribuci\u00f3n de los mismos polimorfismos gen\u00e9ticos a la variabilidad en el par\u00e1metro farmacodin\u00e1mico de reducci\u00f3n de los niveles de colesterol total, el an\u00e1lisis de la existencia de diferencias en la cin\u00e9tica en funci\u00f3n del sexo, la obtenci\u00f3n de datos sobre la distribuci\u00f3n de las frecuencias genot\u00edpicas y al\u00e9licas y su comparaci\u00f3n con las de otras poblaciones, y por \u00faltimo, la detecci\u00f3n de la presencia de interacciones epist\u00e1ticas. dise\u00f1o: hemos analizado de forma retrospectiva los genotipos de 17 polimorfismos en 10 genes (cyp3a4, cyp3a5, cyp1a2, pon3, ces2, abcb1, slco1b1, nr1i2, nr1i3 y gnb3) en 207 voluntarios sanos participantes en estudios de bioequiValencia. Para el an\u00e1lisis del impacto de estos polimorfismos y de las diferencias entre sexos hemos utilizado varios modelos lineales mixtos de medidas repetidas al igual que modelos de regresi\u00f3n lineal multivariante. La detecci\u00f3n de interacciones epist\u00e1ticas se realiz\u00f3 con el m\u00e9todo gmdr. resultados: las frecuencias genot\u00edpicas y al\u00e9licas de los 15 polimorfismos en 9 genes encontradas en la poblaci\u00f3n de voluntarios sanos espa\u00f1oles estudiada son similares a las halladas en los caucasianos de origen centroeuropeo del proyecto hapmap y en otras poblaciones caucasianas. Las frecuencias genot\u00edpicas y al\u00e9licas de los dos polimorfismos del gen cyp3a4 investigados no pudieron ser comparadas al resultar monom\u00f3rficos en nuestra poblaci\u00f3n. Las diferencias observadas a favor de las mujeres en las variables farmacocin\u00e9ticas de pravastatina y simvastatina son debidas a la mayor cantidad de dosis por unidad de peso corporal recibida por las mujeres dado su menor peso corporal. En cambio, las diferencias observadas entre hombres y mujeres en la cmax, el auct y el aclaramiento aparente de lovastatina no son explicables por las diferencias entre sexos en el peso corporal. La cmax y el auct ajustados por la dosis recibida por unidad de peso corporal son m\u00e1s altos en los hombres y el aclaramiento aparente es m\u00e1s alto en las mujeres. Los polimorfismos en el gen del transportador slco1b1 son los que presentaron el mayor impacto sobre la cin\u00e9tica de las estatinas. La variante al\u00e9lica slco1b1*5 del gen slco1b1 se asoci\u00f3 a un incremento cl\u00ednicamente relevante en la disposici\u00f3n del hidroxi\u00e1cido de simvastatina, en la del hidroxi\u00e1cido de lovastatina y en la de pravastatina. En cambio, la variante al\u00e9lica slco1b1*1b del mismo gen se asoci\u00f3 a un descenso en la disposici\u00f3n s\u00f3lo de pravastatina. Varios polimorfismos en los genes ces2, nr1i2 y gnb3 fueron asociados a una menor respuesta hipolipemiante a pravastatina y lovastatina. El an\u00e1lisis de la presencia de interacciones epist\u00e1ticas en las variables cin\u00e9ticas y de respuesta hipolipemiante a lovastatina revel\u00f3 la presencia de complejas redes modulares de interacci\u00f3n entre varios genes. conclusiones: las diferencias entre sexos en las variables cin\u00e9ticas de lovastatina son intr\u00ednsecas a la condici\u00f3n de ser hombre o mujer. La variante al\u00e9lica slco1b1*5 se asocia a un incremento cl\u00ednicamente relevante en la disposici\u00f3n de simvastatina, lovastatina y pravastatina que podr\u00eda guiar la determinaci\u00f3n de dosis m\u00e1ximas recomendadas en funci\u00f3n del genotipo con el objetivo de reducir el riesgo de toxicidad. El impacto de los polimorfismos de los genes ces2, nr1i2 y gnb3 sobre la eficacia hipolipemiante de las estatinas necesita ser replicado en estudios prospectivos con pacientes.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Estudio de la contribuci\u00f3n de los factores gen\u00e9ticos a la variabilidad farmacocin\u00e9tica y farmacodin\u00e1mica de los inhibidores de la hmg-coa reductasa en voluntarios sanos<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Estudio de la contribuci\u00f3n de los factores gen\u00e9ticos a la variabilidad farmacocin\u00e9tica y farmacodin\u00e1mica de los inhibidores de la hmg-coa reductasa en voluntarios sanos <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Rubin Lubomirov Jristov <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Aut\u00f3noma de Madrid<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 20\/04\/2010<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Jes\u00fas Fr\u00edas Iniesta<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: Carlos f\u00e9lix S\u00e1nchez ferrer <\/li>\n<li>Ana isabel Gonzalez neira (vocal)<\/li>\n<li>Luis Alberto Gonz\u00e1lez guijarro (vocal)<\/li>\n<li>Jorge Gomez cerezo (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Rubin Lubomirov Jristov Introducci\u00f3n: la respuesta terap\u00e9utica a un tratamiento farmacol\u00f3gico presenta una gran variabilidad interindividual. 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