{"id":100429,"date":"2018-03-11T10:21:56","date_gmt":"2018-03-11T10:21:56","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/seleccion-positiva-de-celulas-modificadas-con-genes-suicidas-como-estrategia-terapeutica-contra-el-cancer\/"},"modified":"2018-03-11T10:21:56","modified_gmt":"2018-03-11T10:21:56","slug":"seleccion-positiva-de-celulas-modificadas-con-genes-suicidas-como-estrategia-terapeutica-contra-el-cancer","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/oncologia-clinica\/seleccion-positiva-de-celulas-modificadas-con-genes-suicidas-como-estrategia-terapeutica-contra-el-cancer\/","title":{"rendered":"Selecci\u00f3n positiva de c\u00e9lulas modificadas con genes suicidas como estrategia terap\u00e9utica contra el c\u00e1ncer."},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Jordi Martinez-quintanilla Martinez <\/strong><\/h2>\n<p>El adenocarcinoma de p\u00e1ncreas y el c\u00e1ncer de colon son una de las causas de muerte, relacionadas con el c\u00e1ncer, m\u00e1s comunes en los pa\u00edses desarrollados. Los tratamientos convencionales para este tipo de tumores son poco efectivos y es necesario el desarrollo de nuevas terapias. Entre las terapias experimentales destaca la terapia con genes suicidas, que consiste en la eliminaci\u00f3n selectiva de las c\u00e9lulas tumorales que han sido modificadas con un gen suicida. La eficacia de dicha terapia depende de la transducci\u00f3n de una proporci\u00f3n elevada de c\u00e9lulas tumorales y de un potente efecto colateral in vivo. A pesar de las mejoras enfocadas a incrementar la llegada de los genes suicidas a las c\u00e9lulas tumorales con vectores m\u00e1s eficientes o a aumentar el efecto colateral, los resultados obtenidos en los ensayos cl\u00ednicos han sido muy reducidos. con tal de aumentar el porcentaje de las c\u00e9lulas modificadas con genes suicidas en el tumor, proponemos utilizar los genes de resistencia a drogas en combinaci\u00f3n con una droga de selecci\u00f3n. En presencia de dicha droga, la poblaci\u00f3n de c\u00e9lulas modificadas reemplazar\u00eda las c\u00e9lulas tumorales sensibles. Despu\u00e9s de esta selecci\u00f3n positiva, la terapia suicida inducir\u00eda la muerte de las c\u00e9lulas modificadas. El efecto colateral permitir\u00eda eliminar todo el tumor aunque este reemplazamiento celular no fuese completo. la primera prueba de concepto se realiz\u00f3 en el modelo colorrectal hct116 modificado con el marcador de selecci\u00f3n dihidrofolato reductasa (dhfr) y el gen suicida timidina quinasa (tk). El gen dhfr otorga resistencia a metotrexato (mtx) y la tk confiere sensibilidad a la prodroga ganciclovir (gcv). En presencia del compuesto mtx, estas c\u00e9lulas se enriquecieron de un 0.1% a m\u00e1s de un 90% en cocultivos con hct116 sin modificar. Despu\u00e9s de esta selecci\u00f3n positiva, la selecci\u00f3n negativa con gcv elimin\u00f3 las c\u00e9lulas modificadas. El tratamiento con mtx in vivo aument\u00f3 la proporci\u00f3n inicial de c\u00e9lulas modificadas. Este enriquecimiento mejor\u00f3 la eficacia de la terapia suicida per se en tumores con un 1% o un 4% inicial de c\u00e9lulas modificadas. en una segunda aproximaci\u00f3n, modificamos la l\u00ednea de adenocarcinoma pancre\u00e1tico np18 con el gen de resistencia a multidrogas mdr1 y con el gen suicida tk. Las c\u00e9lulas modificadas mostraron resistencia a docetaxel y sensibilidad a gcv, tanto in vitro como in vivo. La aplicaci\u00f3n de la droga de selecci\u00f3n en ratones aument\u00f3 la proporci\u00f3n de c\u00e9lulas modificadas de un 4% inicial a un 22%. La terapia suicida posterior fue m\u00e1s efectiva en los grupos con una selecci\u00f3n positiva previa que en los controles. En concreto, a partir de tumores con un 10% inicial de c\u00e9lulas modificadas, la selecci\u00f3n positiva-negativa inhibi\u00f3 completamente el crecimiento tumoral en un modelo murino.  estas dos aproximaciones demuestran que la selecci\u00f3n positiva-negativa de c\u00e9lulas modificadas con un marcador de selecci\u00f3n y con el gen suicida tk representa una estrategia efectiva para aumentar la proporci\u00f3n de c\u00e9lulas que expresan el gen tk en el tumor y mejorar la eficacia de la terapia suicida.  por otro lado, las c\u00e9lulas madre mesenquimales (msc) han mostrado su capacidad de dirigir genes suicidas de forma sist\u00e9mica hacia el tumor. En este apartado, nos planteamos si \u00e9stas c\u00e9lulas pod\u00edan seleccionarse positiva y negativamente en presencia de c\u00e9lulas tumorales. En primer lugar, se determino el enriquecimiento de las msc de rat\u00f3n (mmsc) en cocultivos con np18, mediante tratamiento con docetaxel. A pesar de observarse una cierta selecci\u00f3n positiva de las mmsc en cultivo, este enriquecimiento no sucedi\u00f3 en tumores mixtos tratados con la droga de selecci\u00f3n. La generaci\u00f3n de msc de h\u00edgado fetal de conejo (rfl-msc) modificadas con el gen mdr1 y el gen suicida fcu mejor\u00f3 la selecci\u00f3n positiva in vitro y permiti\u00f3 eliminar estas c\u00e9lulas en presencia de la prodroga 5-fc. A\u00fan as\u00ed, estas c\u00e9lulas no se enriquecieron en tumores mixtos tratados con docetaxel. Es necesario probar otros veh\u00edculos celulares que puedan seleccionarse positivamente con una droga de selecci\u00f3n y eliminarse mediante la terapia suicida.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Selecci\u00f3n positiva de c\u00e9lulas modificadas con genes suicidas como estrategia terap\u00e9utica contra el c\u00e1ncer.<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Selecci\u00f3n positiva de c\u00e9lulas modificadas con genes suicidas como estrategia terap\u00e9utica contra el c\u00e1ncer. <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Jordi Martinez-quintanilla Martinez <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Barcelona<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 21\/04\/2010<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Ramon Alemany Bonastre<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: jer\u00f3nimo Blanco fern\u00e1ndez <\/li>\n<li>ramon Salazar soler (vocal)<\/li>\n<li>  (vocal)<\/li>\n<li>  (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Jordi Martinez-quintanilla Martinez El adenocarcinoma de p\u00e1ncreas y el c\u00e1ncer de colon son una de las causas 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