{"id":100531,"date":"2018-03-11T10:22:02","date_gmt":"2018-03-11T10:22:02","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/epigenetic-regulation-of-developmental-genes-in-embryonic-stem-cell-differentiation\/"},"modified":"2018-03-11T10:22:02","modified_gmt":"2018-03-11T10:22:02","slug":"epigenetic-regulation-of-developmental-genes-in-embryonic-stem-cell-differentiation","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/biologia-molecular\/epigenetic-regulation-of-developmental-genes-in-embryonic-stem-cell-differentiation\/","title":{"rendered":"Epigenetic regulation of developmental genes in embryonic stem cell differentiation"},"content":{"rendered":"

Tesis doctoral de Vincenzo Calvanese <\/strong><\/h2>\n

La epigen\u00e9tica fue definida por conrad waddington en 1942 como la ciencia que estudia c\u00f3mo los genotipos dan lugar a fenotipos a trav\u00e9s de cambios programados durante el desarrollo (waddington, 1942). El desarrollo se considera el proceso que conduce a la formaci\u00f3n de un organismo completo a partir de una sola c\u00e9lula mediante cambios progresivos. Despu\u00e9s de la fecundaci\u00f3n del \u00f3vulo, el cigoto se divide dando lugar a blast\u00f3meros, c\u00e9lulas consideradas totipotentes, ya que tienen el potencial de originar cualquier tipo celular diferenciado. En el estad\u00edo de diecis\u00e9is c\u00e9lulas, la m\u00f3rula est\u00e1 constituida por c\u00e9lulas externas que dan lugar al trofoblasto, y por un peque\u00f1o grupo de c\u00e9lulas internas del que deriva el proprio embri\u00f3n, denominado masa celular interna (icm) (barlow et al., 1972). el aislamiento de la icm en esta etapa y su propagaci\u00f3n in vitro en condiciones adecuadas, conduce a la derivaci\u00f3n de l\u00edneas de c\u00e9lulas madre embrionarias (moon et al., 2006). Estas c\u00e9lulas se definen como pluripotentes, ya que, aunque pueden formar cualquier linaje de c\u00e9lulas del embri\u00f3n, ya han superado el primer paso de diferenciaci\u00f3n. En 1998 se derivaron c\u00e9lulas madre embrionarias humanas (hesc) demostrando que estas c\u00e9lulas pod\u00edan ser propagadas indefinidamente en cultivo y diferenciadas a varios linajes celulares (gearhart, 1998; thomson, 1998). Las c\u00e9lulas madre son una herramienta muy \u00fatil hoy en d\u00eda para el estudio molecular de las primeras fases del desarrollo y, en un futuro, podr\u00edan ser utilizadas para producir nuevas c\u00e9lulas funcionales en situaciones patol\u00f3gicas en las que est\u00e1 comprometida la funci\u00f3n celular (deb and sarda, 2008). el conocimiento de nuevos mecanismos moleculares que conciernen a la epigen\u00e9tica ha llevado a a\u00f1adir nuevos conceptos a la definici\u00f3n original. Consideramos un proceso epigen\u00e9tico aquel que afecte a la expresi\u00f3n de genes sin que para ello se vea alterada la secuencia de nucle\u00f3tidos, de forma que puedan ser heredados a trav\u00e9s de la divisi\u00f3n celular (holliday, 1987). en el n\u00facleo de c\u00e9lulas eucariotas, el adn est\u00e1 organizado en nucleosomas (oudet et al., 1975), una estructura modular formada por 147 pares de bases de adn de doble cadena que rodean a un oct\u00e1mero de histonas (compuesto por dos d\u00edmeros de histonas h2a-h2b y un tetr\u00e1mero de histonas h3- h4). La maquinaria epigen\u00e9tica se encarga de determinar la accesibilidad de la informaci\u00f3n contenida en el adn utilizando un c\u00f3digo formado por modificaciones covalentes en el adn o en las histonas (kouzarides, 2007). Las variaciones que la maquinaria epigen\u00e9tica introduce en la estructura cromos\u00f3mica determinan diferencias en la compactaci\u00f3n de la cromatina que se correlacionan estrechamente con estados de actividad o inactividad g\u00e9nica. las histonas poseen colas pept\u00eddicas que sobresalen de los nucleosomas y pueden ser modificadas en muchos residuos de amino\u00e1cidos. Hay por lo menos 30 sitios potenciales de modificaci\u00f3n de histonas para cada nucleosoma y ocho tipos de modificaciones (metilaci\u00f3n, acetilaci\u00f3n, fosforilaci\u00f3n, ubiquitinaci\u00f3n, sumoilaci\u00f3n, adp-ribosilaci\u00f3n, isomerizaci\u00f3n de prolina y biotinilaci\u00f3n), algunas de las cuales pueden tener diferentes configuraciones (por ejemplo, la lisina pueden ser mono-, di- o trimetilada). La informaci\u00f3n contenida en las distintas combinaciones de las modificaciones de las histonas determina el estado funcional del adn ; este lenguaje suele ser denominado c\u00f3digo de histonas (jenuwein and allis, 2001). la metilaci\u00f3n del adn se produce principalmente en citosinas que preceden a guaninas (cpgs). Estos dinucle\u00f3tidos cpg se distribuyen asim\u00e9tricamente en el genoma. Las regiones densas son las denominadas \u00c2\u00bfislas cpg\u00c2\u00bf, y se encuentran en la regi\u00f3n promotora de aproximadamente la mitad de todos los genes. Estas islas cpg generalmente se encuentran no metiladas en las c\u00e9lulas normales (illingworth and bird, 2009). La falta de metilaci\u00f3n permite la expresi\u00f3n de estos genes. Durante el desarrollo, ciertas islas cpg est\u00e1n sometidas a modificaciones en el patr\u00f3n de metilaci\u00f3n relacionadas con la diferenciaci\u00f3n de los tejidos y el desarrollo. La diferenciaci\u00f3n de las c\u00e9lulas madre embrionarias humanas (hesc) exige la represi\u00f3n de los factores de transcripci\u00f3n implicados en el mantenimiento de la pluripotencia, as\u00ed como la activaci\u00f3n de los genes de desarrollo. Ambos procesos son dirigidos por determinados mecanismos epigen\u00e9ticos. Un ejemplo del primer tipo es la hipermetilaci\u00f3n del promotor de los genes encargados del mantenimiento de la pluripotencia, como nanog y oct4 (lagarkova et al., 2006) (fig. I-8). Hasta ahora, hay pocos estudios sobre el proceso de desmetilaci\u00f3n en la activaci\u00f3n de genes de desarrollo durante la diferenciaci\u00f3n de c\u00e9lulas madre. sin embargo, se conoce que estos genes se encuentran, en su mayor\u00eda, en un estado reprimido durante las primeras etapas de desarrollo, debido a un patr\u00f3n espec\u00edfico de modificaciones de las histonas, denominado \u00c2\u00bfdominio bivalente\u00c2\u00bf, que consiste en la coexistencia de metilaci\u00f3n de la lisina 27 y de la lisina 4 de la histona h3 (bernstein et al., 2006) (fig. I-8). Este estado de represi\u00f3n de la cromatina est\u00e1 mediado por prote\u00ednas del grupo de polycomb (lee et al., 2006a; sparmann and van 102 epigenetic regulation of development102 lohuizen, 2006). Se describi\u00f3 adem\u00e1s que esta modificaci\u00f3n predispone a una hipermetilaci\u00f3n aberrante de promotores de genes supresores tumorales (tsg) en c\u00e1ncer (fig. 39) (ohm et al., 2007; schlesinger et al., 2007; widschwendter et al., 2007). otro aspecto importante de la epigen\u00e9tica es la acetilaci\u00f3n de histonas, una modificaci\u00f3n asociada con activaci\u00f3n de la transcripci\u00f3n g\u00e9nica (shogren-knaak et al., 2006). Las enzimas histonas desacetilasas se encargan de eliminar la acetilaci\u00f3n de los nucleosomas, ejerciendo as\u00ed una acci\u00f3n inhibidora de la trascripci\u00f3n. La sirtuina 1 (sirt1) es una lisina desacetilasa dependiente del co-factor nad+ que participa en m\u00faltiples procesos celulares, incluyendo la remodelaci\u00f3n de la cromatina, el silenciamiento de la transcripci\u00f3n, la mitosis, las respuestas al estr\u00e9s, la reparaci\u00f3n del adn, la apoptosis, el ciclo celular, la estabilidad gen\u00f3mica, la regulaci\u00f3n de insulina, y el control de la longevidad (vaquero, 2009), as\u00ed como un papel destacado en el desarrollo. En mam\u00edferos, la funci\u00f3n de sirt1 est\u00e1 mediada por su actividad desacetilasa, no s\u00f3lo sobre las colas de las histonas (principalmente k16 y k9 de la histona h3 (pruitt et al., 2006; vaquero et al., 2007b), sino tambi\u00e9n por su actividad sobre factores de transcripci\u00f3n clave, como la prote\u00edna p53 y factores de transcripci\u00f3n foxo (forkhead box protein), entre otros (guarente and picard, 2005). Estudios recientes realizados sobre modelos de ratones sugieren que sirt1 es importante en la diferenciaci\u00f3n de c\u00e9lulas madre, as\u00ed como en la diferenciaci\u00f3n neuronal y glial de precursores neuronales (prozorovski et al., 2008) y en la diferenciaci\u00f3n de mioblastos esquel\u00e9ticos en respuesta a la disponibilidad de glucosa (fulco et al., 2003). adem\u00e1s, los ratones deficientes en sirt1 presentan graves defectos neurales, incluyendo neuro exencefalia y trastornos de la morfog\u00e9nesis de la retina (cheng et al., 2003; mcburney et al., 2003b). Sin embargo, la funci\u00f3n de sirt1 en la diferenciaci\u00f3n de hesc est\u00e1 todav\u00eda sin explorar.<\/p>\n

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Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00abEpigenetic regulation of developmental genes in embryonic stem cell differentiation<\/strong>\u00ab<\/h3>\n
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  • T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Epigenetic regulation of developmental genes in embryonic stem cell differentiation <\/li>\n
  • Autor:<\/strong>\u00a0 Vincenzo Calvanese <\/li>\n
  • Universidad:<\/strong>\u00a0 Aut\u00f3noma de Madrid<\/li>\n
  • Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 26\/04\/2010<\/li>\n<\/ul>\n

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    Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n
      \n
    • Director de la tesis<\/strong>\n
        \n
      • Mario Fernandez Fraga<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n
      • Tribunal<\/strong>\n
          \n
        • Presidente del tribunal: manuel Serrano marug\u00e1n <\/li>\n
        • alejandro Vaquero garcia (vocal)<\/li>\n
        • Santiago Ropero salinas (vocal)<\/li>\n
        • agustin Fernandez fernandez (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n

           <\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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