{"id":100823,"date":"2010-12-05T00:00:00","date_gmt":"2010-12-05T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/estudis-experimentals-sobre-els-efectes-fisiopatola%c2%b2gics-de-la-deplecio-del-dna-mitocondrial\/"},"modified":"2010-12-05T00:00:00","modified_gmt":"2010-12-05T00:00:00","slug":"estudis-experimentals-sobre-els-efectes-fisiopatola%c2%b2gics-de-la-deplecio-del-dna-mitocondrial","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/bioquimica\/estudis-experimentals-sobre-els-efectes-fisiopatola%c2%b2gics-de-la-deplecio-del-dna-mitocondrial\/","title":{"rendered":"Estudis experimentals sobre els efectes fisiopatol\u00f3gics de la depleci\u00f3 del dna mitocondrial"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Joan Villarroya Terrade <\/strong><\/h2>\n<p>En la presente tesis se ha querido estudiar experimentalmente los efectos fisiopatol\u00f3gicos de la depleci\u00f3n del dna mitocondrial, en modelos celulares, modelos animales y tambi\u00e9n en pacientes humanos. la mitocondria es un org\u00e1nulo subcelular con m\u00faltiples funciones biol\u00f3gicas de regulaci\u00f3n de procesos celulares, como por ejemplo, la producci\u00f3n de energ\u00eda en forma de atp. La mitocondria presenta una peculiaridad con respecto a otras organelas, se trata de que contiene un peque\u00f1o genoma propio, de alrededor de 16 kb, que codifica para prote\u00ednas que son componentes de la cadena respiratoria \/ sistema oxphos. As\u00ed pues, la coordinada expresi\u00f3n del dna mitocondrial (mtdna) junto con el genoma nuclear es cr\u00edtica para una correcta funci\u00f3n respiratoria de la mitocondria.  existen un grupo de enfermedades hereditarias muy severas llamadas s\u00edndromes de depleci\u00f3n del mtdna (mds), que consisten en una reducci\u00f3n muy dr\u00e1stica del n\u00famero de copias de mtdna que repercute en una disfunci\u00f3n generalizada de determinados tejidos m\u00e1s susceptibles a dicha depleci\u00f3n (m\u00fasculo esquel\u00e9tico, h\u00edgado, sistema nervioso, entre otros), ya que tienen una demanda energ\u00e9tica m\u00e1s elevada y por tanto mayor dependencia de la funci\u00f3n mitocondrial. En la presente tesis se ha estudiado el caso peculiar de un paciente con la forma miop\u00e1tica de la mds por mutaciones en el gen tk2, que presentaba una gran longevidad comparado con los casos t\u00edpicos de esta variante. Las biopsias de m\u00fasculo de distintas edades revelaron una p\u00e9rdida selectiva de la subpoblaci\u00f3n de miofibras de tipo ii que permit\u00eda una preservaci\u00f3n moderada de la funci\u00f3n muscular, compatible con una severa depleci\u00f3n del mtdna.  el mantenimiento del mtdna depende de una red finamente regulada de enzimas que incluye la tk2. Para intentar elucidar qu\u00e9 mecanismos podr\u00edan estar compensando este d\u00e9ficit cuantitativo de mtdna se estudiaron fibroblastos en cultivo obtenidos de pacientes con mds debida a disfunci\u00f3n de tk2 (tk2-) y dgk (dgk-). El estudio revel\u00f3 que, factores implicados en el metabolismo de los nucle\u00f3tidos, y concretamente con la v\u00eda de salvamento mitocondrial, eran determinantes para que se diera o no dicha depleci\u00f3n del mtdna. La expresi\u00f3n del mrna del transportador equilibrativo de nucle\u00f3sidos hent1 estaba fuertemente reprimida en los fibroblastos dgk- mientras que en los tk2- manten\u00eda unos niveles fisiol\u00f3gicos, hecho que podr\u00eda ser la raz\u00f3n por la cual las c\u00e9lulas tk2- no presentaba el fenotipo de depleci\u00f3n del mtdna mientras que las dgk- s\u00ed, y por tanto estar\u00edamos hablando de un posible factor compensatorio que podr\u00eda estar jugando un papel en los pacientes. en una siguiente etapa del trabajo, se estudiaron dos modelos de rat\u00f3n transg\u00e9nicos para determinar la relaci\u00f3n entre alteraciones en el mtdna y desarrollo y funci\u00f3n del tejido adiposo. En primer lugar se analiz\u00f3 un rat\u00f3n knock-in de tk2 y se vio que presentaba una depleci\u00f3n muy acentuada en el tejido adiposo marr\u00f3n (bat), pero que \u00e9sta, a pesar de observar tambi\u00e9n alteraciones morfol\u00f3gicas de las mitocondrias, no compromet\u00eda mucho la funci\u00f3n adipocitaria general, tan s\u00f3lo la funci\u00f3n espec\u00edficamente termog\u00e9nica. As\u00ed pues, relacion\u00e1ndolo con los pacientes hiv-1 en tratamiento antiretroviral que presentan lipodistrofia (hals), parece que la depleci\u00f3n del mtdna, muy com\u00fanmente asociada a esta s\u00edndrome, no conllevar\u00eda mayores alteraciones en el tejido afectado. Para responder un poco m\u00e1s a estas preguntas tambi\u00e9n se analizaron ratones portadores de un transg\u00e9n hiv-1 (tg26), que no presentaban depleci\u00f3n del mtdna aunque reproduc\u00edan muy bien las alteraciones circulantes y adipocitarias observadas en pacientes hals. finalmente, se presenta un estudio realizado con c\u00e9lulas sangu\u00edneas de pacientes hals d\u00f3nde se determin\u00f3 si exist\u00eda una relaci\u00f3n entre los niveles de mtdna y la apoptosis celular en estos pacientes y se lleg\u00f3 a la conclusi\u00f3n que, bajo tratamiento con inhibidores de proteasas (pis) los pacientes manten\u00edan unos niveles bajos de mtdna pero mejoraban en cuanto a que se reduc\u00eda significativamente la activaci\u00f3n de la apoptosis mediada por mitocondria. Por tanto, son dos procesos que se estar\u00edan dando de forma independiente.  globalmente, se puede concluir que en funci\u00f3n de la c\u00e9lula, el tejido, existen mecanismos compensatorios de una p\u00e9rdida de mtdna, y que en la presente tesis se presentan algunos candidatos. Dichos mecanismos tiene que ser estudiados ya que son potenciales dianas terap\u00e9uticas para intervenir en patolog\u00edas producidas por depleci\u00f3n severa del mtdna.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Estudis experimentals sobre els efectes fisiopatol\u00f3gics de la depleci\u00f3 del dna mitocondrial<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Estudis experimentals sobre els efectes fisiopatol\u00f3gics de la depleci\u00f3 del dna mitocondrial <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Joan Villarroya Terrade <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Barcelona<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 12\/05\/2010<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Maya Vil\u00c1\u00a0 Iglesias<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: antoni lLuis Andreu periz <\/li>\n<li>antonia Ribes rubi\u00ed\u00b2 (vocal)<\/li>\n<li>  (vocal)<\/li>\n<li>  (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Joan Villarroya Terrade En la presente tesis se ha querido estudiar experimentalmente los efectos fisiopatol\u00f3gicos de la 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