{"id":102453,"date":"2010-05-07T00:00:00","date_gmt":"2010-05-07T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/analisis-del-papel-de-los-tgfas-en-el-desarrollo-de-las-extremidades\/"},"modified":"2010-05-07T00:00:00","modified_gmt":"2010-05-07T00:00:00","slug":"analisis-del-papel-de-los-tgfas-en-el-desarrollo-de-las-extremidades","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/embriologia\/analisis-del-papel-de-los-tgfas-en-el-desarrollo-de-las-extremidades\/","title":{"rendered":"An\u00e1lisis del papel de los tgf\u00c2\u00bfs en el desarrollo de las extremidades."},"content":{"rendered":"

Tesis doctoral de Carlos Ignacio Lorda Diez <\/strong><\/h2>\n

Nuestro estudio proporciona evidencias sobre la implicaci\u00f3n de la se\u00f1alizaci\u00f3n por tgf\u00edYs en las fases inicial y final del desarrollo de la extremidad. De acuerdo con nuestro an\u00e1lisis, tgf\u00edY2 y tgf\u00edY3 son los dos miembros de esta familia presentes en la extremidad en desarrollo, mientras que tgf\u00edY1 est\u00e1 casi ausente. En condiciones fisiol\u00f3gicas, los tgf\u00edYs son secretados como complejos inactivos que consisten en: un d\u00edmero de tgf\u00edY y sus p\u00e9ptidos asociados a latencia (lap), y todo ello unido a una prote\u00edna ltbp. Estudios en una amplia variedad de modelos han demostrado que las prote\u00ednas ltbp regulan la biodisponibilidad de los tgf\u00edYs facilitando su secreci\u00f3n, permitiendo el almacenaje del tgf\u00edY inactivo en la ecm y participando en su proceso de activaci\u00f3n en el espacio de pericelular . En coherencia con estas funciones, hemos observado que varios miembros de la familia ltbp se expresan en la extremidad en desarrollo y que los dominios de expresi\u00f3n g\u00e9nica de ltbp-1 se corresponden estrechamente con los dominios de expresi\u00f3n de tgf\u00edYs en la extremidad en desarrollo y la distribuci\u00f3n de psmad2\/3 siendo, por lo tanto, un buen marcador de las zonas de actividad tgf\u00edY. Adicionalmente hemos observado que ltbp-2, otro miembro de la familia ltbp, presenta patrones de expresi\u00f3n similares a los de ltbp-1, pero la funci\u00f3n de este miembro de los ltbps en la regulaci\u00f3n de la se\u00f1alizaci\u00f3n por tgf\u00edYs sigue siendo incierta. Ltbp-3 presenta una expresi\u00f3n m\u00e1s tard\u00eda y restringida al pericondrio y las articulaciones en diferenciaci\u00f3n. nuestras observaciones muestran que la se\u00f1alizaci\u00f3n por tgf\u00edYs tiene una influencia negativa en la expresi\u00f3n de gremlin en los estad\u00edos iniciales del esbozo temprano de la extremidad. Gremlin es un antagonista secretado de bmps expresado bajo el control positivo de la se\u00f1alizaci\u00f3n por shh, el cual tiene una funci\u00f3n clave en el mantenimiento del crecimiento de la extremidad. El aumento de gremlin despu\u00e9s de tratamientos con el inhibidor qu\u00edmico de los mediadores can\u00f3nicos de se\u00f1alizaci\u00f3n por tgf\u00edYs smad2\/3, el sb431542, pero no con los inhibidores para las rutas alternativas de p38 mapk y mek, indica que la regulaci\u00f3n de gremlin estar\u00eda mediada por la se\u00f1alizaci\u00f3n can\u00f3nica v\u00eda smad2\/3. los patrones de expresi\u00f3n de los genes tgf\u00edY2, tgf\u00edY3 y ltbp-1 en las etapas de formaci\u00f3n de los dedos son consistentes con un papel conjunto para la se\u00f1alizaci\u00f3n por tgf\u00edYs en la miog\u00e9nesis, la condrog\u00e9nesis, la tenog\u00e9nesis y la formaci\u00f3n de las articulaciones interfal\u00e1ngicas. El presente estudio ha sido dise\u00f1ado para evaluar el papel de los tgf\u00edYs en la condrog\u00e9nesis y para explorar su funci\u00f3n potencial en la tenog\u00e9nesis, usando como modelo los cultivos de micromasas, que son un modelo reconocido de condrog\u00e9nesis in vitro. en este trabajo mostramos que el tratamiento de los cultivos de micromasas con tgf\u00edYs en las etapas iniciales de la diferenciaci\u00f3n de cart\u00edlago transforma a estos cultivos en una l\u00e1mina de tejido fibroso. Teniendo en cuenta que, en los miembros en desarrollo, los progenitores de tend\u00f3n y cart\u00edlago tienen ambos el mismo origen en el mesodermo lateral, nuestros resultados indican que las c\u00e9lulas en las etapas iniciales de la diferenciaci\u00f3n condroc\u00edtica conservan la plasticidad necesaria para poder ser reprogramadas hacia el linaje fibrobl\u00e1stico. hemos detectado que el marcaje inmunohistoqu\u00edmico para psmad3 se concentra en las c\u00e9lulas de las primeras etapas de agregaci\u00f3n precondrog\u00e9nica y en las c\u00e9lulas que ocupan el contorno de los n\u00f3dulos de cart\u00edlago diferenciados.En un primer paso, los tgf\u00edYs pueden promover la agregaci\u00f3n de las c\u00e9lulas, que es un evento celular necesario tanto para la condrog\u00e9nesis, como para la fibrog\u00e9nesis . En un segundo paso, los tgf\u00edYs limitar\u00edan la expansi\u00f3n de los agregados de cart\u00edlago. los cambios en la expresi\u00f3n g\u00e9nica detectados en los cultivos de micromasas tratados son importantes para comprender la funci\u00f3n de los tgf\u00edYs en la diferenciaci\u00f3n de los tejidos esquel\u00e9ticos. Hemos observado que el efecto anticondrog\u00e9nico de los tgf\u00edYs es acompa\u00f1ado de una intensa inducci\u00f3n de scleraxis, \u00edYig-h3 y tenomodulin, y de una regulaci\u00f3n negativa de aggrecan y sox9. Adem\u00e1s, los tratamientos dise\u00f1ados para bloquear la se\u00f1alizaci\u00f3n por smad2\/3 con sb431542 causaban efectos opuestos en la regulaci\u00f3n g\u00e9nica y restauraban el fenotipo condrog\u00e9nico en los cultivos tratados con tgf\u00edYs. Este patr\u00f3n de regulaci\u00f3n g\u00e9nica es consistente con un papel para la se\u00f1alizaci\u00f3n por tgf\u00edYs en el establecimiento de los componentes fibrosos del sistema musculoesquel\u00e9tico. Seg\u00fan nuestros hallazgos, la regulaci\u00f3n de sox9 y scleraxis constituye un evento central y precoz en el efecto profibrog\u00e9nico de la se\u00f1alizaci\u00f3n por tgf\u00edYs observado en los cultivos de micromasas. Es probable que la divergencia entre la influencia positiva y negativa de los tgf\u00edYs sobre la condrog\u00e9nesis (es decir, efecto condrog\u00e9nico in vivo frente a efecto fibrog\u00e9nico in vitro) dependa de las diferencias en la regulaci\u00f3n de los genes scleraxis y sox9 (diferencias en sus niveles relativos de expresi\u00f3n), en lugar de depender simplemente de la activaci\u00f3n de una v\u00eda molecular alternativa a la de sox9 y liderada por scleraxis. en nuestro estudio tambi\u00e9n hemos detectado que la adici\u00f3n de tgf\u00edY en el medio de cultivo es r\u00e1pidamente seguida por una intensa inducci\u00f3n de dos represores de la se\u00f1alizaci\u00f3n por tgf\u00edYs, tgif1 y snon. Nuestros resultados en experimentos de sobreexpresi\u00f3n y silenciamiento de tgif1 son indicativos de un papel para este gen en dirigir la diferenciaci\u00f3n de las c\u00e9lulas mesod\u00e9rmicas, sometidas a la influencia de la se\u00f1alizaci\u00f3n por tgf\u00edYs, hacia la fibrog\u00e9nesis en lugar de hacia la diferenciaci\u00f3n condrog\u00e9nica. La importancia funcional de snon no ha sido abordada en este estudio, sin embargo, su patr\u00f3n de expresi\u00f3n g\u00e9nica en las articulaciones en desarrollo sugiere una funci\u00f3n adicional de este represor en la selecci\u00f3n del destino celular en el proceso de diferenciaci\u00f3n asociado a la formaci\u00f3n de las articulaciones.<\/p>\n

 <\/p>\n

Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00abAn\u00e1lisis del papel de los tgf\u00c2\u00bfs en el desarrollo de las extremidades.<\/strong>\u00ab<\/h3>\n
    \n
  • T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 An\u00e1lisis del papel de los tgf\u00c2\u00bfs en el desarrollo de las extremidades. <\/li>\n
  • Autor:<\/strong>\u00a0 Carlos Ignacio Lorda Diez <\/li>\n
  • Universidad:<\/strong>\u00a0 Cantabria<\/li>\n
  • Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 05\/07\/2010<\/li>\n<\/ul>\n

     <\/p>\n

    Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n
      \n
    • Director de la tesis<\/strong>\n
        \n
      • Juan Antonio Montero Simon<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n
      • Tribunal<\/strong>\n
          \n
        • Presidente del tribunal: Juan Antonio Garcia-porrero perez <\/li>\n
        • isabel Varela nieto (vocal)<\/li>\n
        • pedro Fern\u00e1ndez salguero (vocal)<\/li>\n
        • virginio Garc\u00eda mart\u00ednez (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n

           <\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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