{"id":102834,"date":"2018-03-11T10:25:11","date_gmt":"2018-03-11T10:25:11","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/farmacogenetica-en-pacientes-depresivos-en-tratamiento-con-fluoxetina\/"},"modified":"2018-03-11T10:25:11","modified_gmt":"2018-03-11T10:25:11","slug":"farmacogenetica-en-pacientes-depresivos-en-tratamiento-con-fluoxetina","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/accion-de-los-farmacos\/farmacogenetica-en-pacientes-depresivos-en-tratamiento-con-fluoxetina\/","title":{"rendered":"Farmacogenetica en pacientes depresivos en tratamiento con fluoxetina"},"content":{"rendered":"

Tesis doctoral de Antonio Pascual Gonzalez Gonzalez <\/strong><\/h2>\n

El trastorno depresivo mayor es una enfermedad muy frecuente en la poblaci\u00f3n general. Los tratamientos m\u00e1s habituales de esta patolog\u00eda incluyen, entre otros, la prescripci\u00f3n de f\u00e1rmacos antidepresivos, de los cuales uno de los m\u00e1s utilizados es la fluoxetina. En la pr\u00e1ctica cl\u00ednica se observa que diferentes pacientes, con el mismo diagn\u00f3stico, responden de manera distinta a dosis iguales de f\u00e1rmacos antidepresivos, incluida la fluoxetina. Entre las posibles causas de esta variabilidad en la respuesta, una de ellas es la diferencia en las concentraciones plasm\u00e1ticas en pacientes tratados con dosis iguales del mismo f\u00e1rmaco. Esta variaci\u00f3n en los niveles de f\u00e1rmaco puede estar relacionada, entre otras causas, con el metabolismo del mismo. Uno de los mayores determinantes de esas diferencias es el polimorfismo gen\u00e9tico del sistema enzim\u00e1tico de citocromo p450. Entre ellos el cyp2d6 y el cyp2c9, que se estudian en esta tesis doctoral. estudio i. En primer lugar hemos desarrollado un m\u00e9todo de hplc para la determinaci\u00f3n simult\u00e1nea en plasma del f\u00e1rmaco antidepresivo, fluoxetina y su metabolito principal, norfluoxetina. Despu\u00e9s de la extracci\u00f3n l\u00edquido-l\u00edquido, los compuestos fueron separados en una columna de fase reversa y se analizaron mediante absorci\u00f3n ultravioleta a 226 nm. Tambi\u00e9n se estudi\u00f3 la interferencia anal\u00edtica de los psicof\u00e1rmacos y sus metabolitos. Las recuperaciones de extracci\u00f3n fueron de 93 y 87% para norfluoxetina y fluoxetina, respectivamente. El l\u00edmite de cuantificaci\u00f3n en las condiciones descritas fue de 14 nmol\/l para los dos compuestos. El m\u00e9todo result\u00f3 ser reproductible, con coeficientes de variaci\u00f3n inferior al 10%. Entre los 29 pacientes estudiados se encontr\u00f3 una gran variabilidad en las concentraciones plasm\u00e1ticas de fluoxetina y norfluoxetina, as\u00ed como en los ratios fluoxetina\/norfluoxetina. Este resultado sugiere la implicaci\u00f3n de enzimas tales como los cyp2d6, cyp2c9 y cyp2c19 en la metabolizaci\u00f3n de la fluoxetina a norfluoxetina, por lo que se sugiere que la monitorizaci\u00f3n de los f\u00e1rmacos podr\u00eda ser \u00fatil. estudio ii. Los resultados de estudios anteriores sugieren que el cyp2d6 est\u00e1 involucrado en el metabolismo de la fluoxetina in vitro e in vivo. Tambi\u00e9n se ha demostrado que cyp2c9 interviene en el metabolismo de la fluoxetina in vitro, sin embargo, esta relaci\u00f3n no ha sido estudiada en humanos. Por tanto esta tesis doctoral se ha planteado como segundo objetivo evaluar la influencia de los citocromos cyp2d6 y cyp2c9 sobre las concentraciones plasm\u00e1ticas de fluoxetina y norfluoxetina, en pacientes psiqui\u00e1tricos, en condiciones de estado de equilibrio plasm\u00e1tico estacionario. Para ello se estudiaron 64 pacientes psiqui\u00e1tricos, europeos, de raza blanca, que estaban siendo tratados con fluoxetina en monoterapia. Los genotipos cyp2d6 y cyp2c9 fueron determinados por m\u00e9todos espec\u00edficos pcr. Las concentraciones plasm\u00e1ticas de fluoxetina y su metabolito, norfluoxetina, se midieron con el m\u00e9todo hplc desarrollado previamente y expuesto en el estudio i de esta tesis doctoral. Las concentraciones plasm\u00e1ticas corregidas por dosis de fluoxetina se relacionaron (p<0.01, r=-0.36) con los genotipos cyp2d6 (n\u00famero de genes activos). La relaci\u00f3n fluoxetina\/norfluoxetina tambi\u00e9n se correlacion\u00f3 (p<0.01, r=-0.39) con el n\u00famero de genes activos cyp2d6. Entre los pacientes con dos genes activos de cyp2d6, las concentraciones plasm\u00e1ticas corregidas por dosis de fluoxetina y de la suma de \u00e9sta y su metabolito principal (fluoxetina m\u00e1s norfluoxetina) fueron significativamente (p<0.05) mayores en los grupos cyp2c9*1\/*2 y cyp2c9*1\/*3 respecto del grupo con genotipo cyp2c9*1\/*1. Sin embargo, por lo que respecta a las concentraciones plasm\u00e1ticas corregidas por dosis administrada (c\/d) de la fluoxetina, la suma de las dos no era diferente en los individuos con dos alelos mutados en comparaci\u00f3n con los heterocigotos para *2 \u00f3 *3. En conclusi\u00f3n, en este estudio los resultados demuestran que la enzima cyp2d6 y, potencialmente, los diferentes genotipos cyp2c9 parecen influir en la concentraci\u00f3n plasm\u00e1tica en pacientes en tratamiento con fluoxetina en condiciones de equilibrio estacionario. estudio iii. La alteraci\u00f3n de la neurotransmisi\u00f3n monoamin\u00e9rgica ha sido implicada en la fisiopatolog\u00eda de los trastornos del estado de \u00e1nimo. Adicionalmente, la actividad de la enzima cyp2c9 ha demostrado ser modulada por la serotonina in vitro. As\u00ed pues, este estudio tiene por objeto el an\u00e1lisis de la frecuencia de los alelos cyp2c9 entre los pacientes diagnosticados de trastorno depresivo mayor. En total, se estudiaron los genotipos de cyp2c9 por pcr alelo-espec\u00edfica en 70 pacientes diagnosticados de depresi\u00f3n mayor, 89 de esquizofrenia y 138 voluntarios sanos. La frecuencia del alelo cyp2c9*3 fue mayor (p<0.01) entre los pacientes diagnosticados de depresi\u00f3n mayor respecto de los pacientes con esquizofrenia (odds ratio=3.3) y de los voluntarios sanos (odds ratio=2.8). Los resultados sugieren que el polimorfismo gen\u00e9tico cyp2c9 puede estar relacionado con el trastorno depresivo mayor, debido a una alteraci\u00f3n en el metabolismo end\u00f3geno, aunque un v\u00ednculo entre un gen cyp2c9 y otros genes relacionados con la depresi\u00f3n no puede descartarse. estudio iv. Este estudio tiene como objetivo analizar la relevancia del polimorfismo en la regi\u00f3n promotora del gen transportador de serotonina (5-httlpr) y el riesgo de sufrir depresi\u00f3n mayor en una poblaci\u00f3n de pacientes previamente genotipados para cyp2c9. Setenta pacientes psiqui\u00e1tricos ambulatorios, europeos, de raza blanca, diagnosticados de trastorno depresivo mayor y un grupo de 142 voluntarios sanos fueron estudiados. La frecuencia de los sujetos portadores del alelo 5-httlpr-s era mayor (p<0.05) entre los diagnosticados de trastorno depresivo mayor que entre voluntarios sanos. La odds ratio asociada con el alelo 5-httlpr-s fue de 2.03 para los pacientes con trastorno depresivo mayor en comparaci\u00f3n con el grupo de voluntarios sanos. Anteriormente (estudio iii), encontramos que en esta poblaci\u00f3n la frecuencia del alelo cyp2c9*3 era mayor entre esta poblaci\u00f3n, de pacientes con trastorno depresivo mayor, que en voluntarios sanos. La frecuencia de los sujetos con la combinaci\u00f3n de los alelos 5-httlpr-s y cyp2c9*3 fue mayor (p<0.01, odds ratio=3.47) en el trastorno depresivo mayor que en voluntarios sanos. Por lo tanto, y en base a los resultados de este estudio, puede hipotetizarse sobre el mayor riesgo de padecer un trastorno depresivo mayor entre individuos portadores de alelos 5-httlpr-s y cyp2c9*3. en resumen en los cuatro estudios que comprenden esta tesis doctoral, se ha demostrado la influencia del genotipo cyp2d6 y potencialmente del cyp2c9 en el metabolismo de la fluoxetina, habiendo desarrollado y validado previamente un m\u00e9todo de hplc para la medici\u00f3n de niveles plasm\u00e1ticos de f\u00e1rmaco y metabolito. As\u00ed mismo se demuestra la potencial relaci\u00f3n de los alelos 5-httlpr-s y cyp2c9*3 como factor de vulnerabilidad a depresi\u00f3n.\n\n\n\n \n\n\n

Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00abFarmacogenetica en pacientes depresivos en tratamiento con fluoxetina<\/strong>\u00ab<\/h3>\n
    \n
  • T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Farmacogenetica en pacientes depresivos en tratamiento con fluoxetina <\/li>\n
  • Autor:<\/strong>\u00a0 Antonio Pascual Gonzalez Gonzalez <\/li>\n
  • Universidad:<\/strong>\u00a0 Extremadura<\/li>\n
  • Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 13\/07\/2010<\/li>\n<\/ul>\n

     <\/p>\n

    Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n
      \n
    • Director de la tesis<\/strong>\n
        \n
      • Adrian Llerena Ruiz<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n
      • Tribunal<\/strong>\n
          \n
        • Presidente del tribunal: jeronimo Saiz ruiz <\/li>\n
        • eva Mar\u00eda Pe\u00f1as lled\u00f3 (vocal)<\/li>\n
        • idilio Gonzalez Martinez (vocal)<\/li>\n
        • enrique Baca Garc\u00eda (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n

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