{"id":103059,"date":"2018-03-11T10:25:25","date_gmt":"2018-03-11T10:25:25","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/toll-like-receptors-in-cerebral-ischemia\/"},"modified":"2018-03-11T10:25:25","modified_gmt":"2018-03-11T10:25:25","slug":"toll-like-receptors-in-cerebral-ischemia","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/santiago-de-compostela\/toll-like-receptors-in-cerebral-ischemia\/","title":{"rendered":"Toll-like receptors in cerebral ischemia"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> David Brea L\u00f3pez <\/strong><\/h2>\n<p>Las enfermedades cerebrovasculares son consecuencia de una alteraci\u00f3n de la circulaci\u00f3n cerebral que ocasiona un d\u00e9ficit transitorio o definitivo del funcionamiento de una o varias partes del enc\u00e9falo. la obstrucci\u00f3n aguda de una de las arterias cerebrales, como por ejemplo la arteria cerebral media (acm), produce una inmediata reducci\u00f3n del flujo cerebral en el \u00e1rea de irrigaci\u00f3n correspondiente (isquemia focal). La reducci\u00f3n del flujo sangu\u00edneo no es homog\u00e9nea en el sector afectado, y puede cambiar en minutos u horas, especialmente cuando se instaura la reperfusi\u00f3n. La isquemia es grave en el denominado foco isqu\u00e9mico, mientras que en la periferia de \u00e9ste se establece un anillo denominado \u00e1rea de penumbra, en el cual la disminuci\u00f3n del flujo es menos grave, gracias a los aportes sangu\u00edneos de las arterias colaterales del tejido adyacente no isqu\u00e9mico. El impacto de la isquemia cerebral depende de la gravedad y la duraci\u00f3n de la reducci\u00f3n del flujo sangu\u00edneo. la isquemia desencadena una secuencia de fen\u00f3menos moleculares a corto y largo plazo que se inician con el fracaso energ\u00e9tico relacionado con la interrupci\u00f3n de los procesos de fosforilaci\u00f3n oxidativa y el d\u00e9ficit en la producci\u00f3n de trifosfato de adenosina (atp). La interrupci\u00f3n de los gradientes i\u00f3nicos transmembrana debido a fallos en la bomba de sodio-potasio atpasa y otras bombas i\u00f3nicas dependientes de atp son el punto fundamental relacionado con los mecanismos fisiopatol\u00f3gicos de la isquemia y, especialmente, de la muerte celular en el foco isqu\u00e9mico cuando la obstrucci\u00f3n vascular se prolonga durante unos minutos. En todo este proceso se suceden una serie de mecanismos moleculares, muchos de los cuales desembocan en la muerte neuronal. Esta muerte puede suceder de dos maneras. La m\u00e1s com\u00fan, descrita en los tratados cl\u00e1sicos es la muerte necr\u00f3tica. Este tipo de muerte es la consecuencia del fracaso energ\u00e9tico agudo, con p\u00e9rdida de la morfolog\u00eda y, finalmente, lisis celular, que desencadena procesos inflamatorios. Por otro lado, puede observarse la muerte apopt\u00f3tica o muerte celular programada, en la cual se activan mecanismos intracelulares dependientes de energ\u00eda que llevan a una degradaci\u00f3n regulada de la c\u00e9lula, que, m\u00e1s tarde, es eliminada por c\u00e9lulas fagoc\u00edticas sin desencadenar una reacci\u00f3n inflamatoria.  la muerte celular por necrosis que se produce tras la isquemia cerebral desencadena una respuesta inflamatoria muy intensa que alcanza su m\u00e1ximo varias horas despu\u00e9s del inicio del episodio isqu\u00e9mico. Hay muchas evidencias de que la inflamaci\u00f3n y la respuesta inmune juegan un papel importante en el pron\u00f3stico de los pacientes que han sufrido un ictus.  la inflamaci\u00f3n se caracteriza por la acumulaci\u00f3n de c\u00e9lulas inflamatorias y mediadores en el cerebro isqu\u00e9mico. Los fagocitos perif\u00e9ricos, los linfocitos t, las c\u00e9lulas nk (del ingl\u00e9s natural killer), y los leucocitos polimorfonucleares, secretan citoquinas que pueden contribuir a la respuesta inflamatoria tras la isquemia cerebral. Los leucocitos procedentes de la sangre perif\u00e9rica y la microgl\u00eda residente son las c\u00e9lulas inflamatorias m\u00e1s activadas, que se acumulan en el tejido cerebral tras la isquemia cerebral, conduciendo al da\u00f1o por inflamaci\u00f3n.  la inflamaci\u00f3n es un fen\u00f3meno de gran importancia en la fisiopatolog\u00eda de la isquemia cerebral, que conduce al incremento del da\u00f1o cerebral tras la isquemia. El da\u00f1o cerebral secundario originado por la inflamaci\u00f3n est\u00e1 determinado por el sistema inmune innato y adaptativo. Por tanto, el estudio de \u00e9ste puede conducir al descubrimiento de nuevas v\u00edas terap\u00e9uticas anti-inflamatorias a trav\u00e9s de la manipulaci\u00f3n del sistema inmune. el sistema inmune de mam\u00edferos utiliza una serie de mecanismos para detectar y eliminar pat\u00f3genos invasores, muchos de los cuales requieren la discriminaci\u00f3n entre lo propio y lo no-propio. La respuesta inmune se divide en dos componentes distintos: la inmunidad innata y la inmunidad adaptativa. Ambos reconocen microorganismos invasores como no-propios, lo que desencadena la respuesta inmune para eliminarlos. En general, la inmunidad innata, que es altamente conservada en organismos multicelulares, representa la primera l\u00ednea de defensa contra los pat\u00f3genos y no requiere la exposici\u00f3n previa del organismo a part\u00edculas ajenas para su activaci\u00f3n. Los tipos celulares que participan en la inmunidad innata son los macr\u00f3fagos, neutr\u00f3filos, c\u00e9lulas dendr\u00edticas y c\u00e9lulas nk. La detecci\u00f3n de pat\u00f3genos se basa en el reconocimiento de prote\u00ednas altamente conservadas que se expresan en los organismos infecciosos. Por otra parte, la inmunidad adaptativa se activa a trav\u00e9s de se\u00f1ales procedentes del sistema inmune innato que inducen la proliferaci\u00f3n de linfocitos t y b espec\u00edficos de ant\u00edgeno. La respuesta adaptativa es mucho m\u00e1s diversa que la respuesta innata,  ya que debe reconocer un n\u00famero infinito de ant\u00edgenos. Para ello, cuenta con un complejo sistema de reordenaciones g\u00e9nicas que permiten la expresi\u00f3n de receptores espec\u00edficos para cualquier ant\u00edgeno. As\u00ed, cada clon de linfocitos t y b expresa un receptor antig\u00e9nico distinto. A pesar de esta gran diversidad, el sistema inmune adaptativo ha sido muy estudiado, mientras que la respuesta inmune innata es todav\u00eda la gran desconocida. la respuesta inmune innata no goza de la diversidad de la respuesta adaptativa y debe reconocer los ant\u00edgenos a trav\u00e9s de un grupo de receptores predeterminados. Para ello, estos receptores se han especializado, a lo largo de la evoluci\u00f3n, en el reconocimiento de determinadas estructuras altamente conservadas en grandes grupos de microorganismos. Estas estructuras altamente conservadas reciben el nombre de patrones moleculares asociados a pat\u00f3genos (pamps, del ingl\u00e9s pathogen associated molecular pattern) y los receptores del sistema inmune innato que reconocen estas estructuras reciben el nombre de receptores de reconocimiento de patrones (prrs, del ingl\u00e9s pattern recognition receptors). Hay un determinado n\u00famero de receptores clave que reconocen una amplia variedad de pamps, entre los que se incluyen los receptores toll like (tlr; del ingl\u00e9s toll-like receptors), los receptores nod-like (nlr; del ingl\u00e9s nod-like receptors) y los receptores rig-i-like (rlr; del ingl\u00e9s rig-i-like receptors). Todos estos receptores act\u00faan solos o con la participaci\u00f3n de otras mol\u00e9culas, generando la respuesta inmune innata al reconocer a pat\u00f3genos invasores. Mientras que los miembros de la familia tlr reconocen bacterias, virus, hongos y protozoos, los nlrs reconocen bacterias y los rlrs virus. el receptor original toll fue descrito en la drosophila melanogaster y su funci\u00f3n referida era la regulaci\u00f3n del desarrollo dorsoventral del embri\u00f3n de la mosca. En 1996, lemaitre et al se dieron cuenta de que las moscas toll mutantes eran m\u00e1s susceptibles a las infecciones f\u00fangicas y describieron la funci\u00f3n del receptor toll en la defensa contra las infecciones en la drosophila, organismo que s\u00f3lo posee inmunidad innata. Un a\u00f1o m\u00e1s tarde del descubrimiento del papel inmunitario de toll, se identificaba el primer receptor hom\u00f3logo en mam\u00edferos, hoy conocido como toll-like receptor 4 (tlr4) cuya activaci\u00f3n parec\u00eda inducir la expresi\u00f3n de genes que participan en la respuesta inflamatoria. A\u00f1os m\u00e1s tarde se llev\u00f3 a cabo la secuenciaci\u00f3n del receptor toll que revel\u00f3 una gran homolog\u00eda de la regi\u00f3n citoplasm\u00e1tica del receptor con el dominio de se\u00f1alizaci\u00f3n del receptor de interleuquina-1 (il-1) de mam\u00edferos. los tlrs se expresan fundamentalmente en las c\u00e9lulas del sistema inmune; linfocitos, monocitos, neutr\u00f3filos, etc., Pero tambi\u00e9n se expresan en otros tipos celulares como c\u00e9lulas endoteliales, o la gl\u00eda. Dentro del cns existen tres poblaciones fundamentales adem\u00e1s de las neuronas: astrocitos y oligodendrocitos, de origen neuroectod\u00e9rmico, y la microgl\u00eda que procede del mesodermo. La funci\u00f3n principal de la gl\u00eda es la de proporcionar el soporte necesario para las neuronas. Debido a que existen m\u00faltiples infecciones que pueden afectar al cns y que dichas infecciones est\u00e1n provocadas por bacterias que son capaces de activar a los tlrs, es l\u00f3gico pensar que las c\u00e9lulas del cns deben expresar de forma constitutiva tlrs. De los cuatro tipos celulares que se pueden encontrar en el cerebro, la microgl\u00eda, c\u00e9lula clave del sistema inmune innato cerebral, expresa todos los tlrs conocidos.  por otro lado, los tlrs se expresan en diferentes regiones dentro de la c\u00e9lula. As\u00ed, los tlr1, tlr2 y tlr4, y tlr6 se expresan en la superficie celular. Por su parte los tlr3, tlr7, tlr8 y tlr9 se expresan en compartimentos celulares como los endosomas. La activaci\u00f3n de estos \u00faltimos requiere la maduraci\u00f3n del endosoma.  como ya hemos mencionado anteriormente, los tlr se expresan en c\u00e9lulas del sistema inmune innato y permiten el reconocimiento de determinadas regiones invariables de bacterias, hongos y virus que son esenciales para su supervivencia y est\u00e1n altamente conservados en un amplio espectro de pat\u00f3genos. En humanos y ratones, se llevan identificados 11 tlrs y al menos un agonista para cada receptor con excepci\u00f3n del tlr10. El tlr1 en combinaci\u00f3n con el tlr2 reconoce lipoprote\u00ednas, que son constituyentes de la pared celular de muchas bacterias pat\u00f3genas como por ejemplo borrellia burgdorferi. El tlr3 reconoce rna de doble cadena (dsrna), que se genera durante la replicaci\u00f3n de los virus en las c\u00e9lulas hu\u00e9sped. El tlr4 es el receptor que media la respuesta al lipopolisac\u00e1rido (lps) que se encuentra en la pared celular de bacterias gram-negativas. El tlr5 reconoce la flagelina, un mon\u00f3mero del flagelo bacteriano que se extiende desde la pared celular de gram-negativas y sirve a los organismos para moverse en ambientes acuosos. El tlr6 forma heterod\u00edmeros con el tlr2 para reconocer lipoprote\u00ednas de mycobacterium. Los tlr7 y 8 median la respuesta a rna de cadena sencilla rico en regiones gu, que se presenta en c\u00e9lulas infectadas por virus. El tlr9 reconoce dnas que contienen altos niveles de cpg no metilados, presentes en bacterias y virus. \tlos tlrs tambi\u00e9n reconocen ligandos end\u00f3genos, capaces de activar estos receptores de la misma forma que lo hacen los ligandos procedentes de agentes infecciosos. El listado de ligandos end\u00f3genos publicados se sigue incrementando en la actualidad. Como ejemplo podemos citar el fibrin\u00f3geno, la fibronectina, el hepar\u00e1n sulfato, el hialuronano, la hsps 60 y 70, los \u00e1cidos grasos saturados, etc., Que son ligandos end\u00f3genos de los tlr2 y 4. Hasta el momento no est\u00e1 todav\u00eda claro cu\u00e1l es el papel de los ligandos end\u00f3genos de los tlrs en la homeostasis y\/o en la enfermedad, sin embargo, se ha sugerido que contribuyen al proceso fisiopatol\u00f3gico de muchas enfermedades autoinmunes o que representan una respuesta fisiol\u00f3gica al da\u00f1o tisular.  la activaci\u00f3n de los tlrs, desencadenada por la uni\u00f3n de ligandos end\u00f3genos o ex\u00f3genos, activa una v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n que concluye con la activaci\u00f3n del factor de transcripci\u00f3n nf-\u00c2\u00bfb, mediando la expresi\u00f3n de genes pro-inflamatorios y la activaci\u00f3n de la inmunidad adaptativa. Como hemos se\u00f1alado anteriormente, la inflamaci\u00f3n contribuye al da\u00f1o secundario que sucede tras la isquemia cerebral, y estos mecanismos podr\u00edan ser tlr dependientes. Por otra parte se ha visto que determinados polimorfismos del tlr4 se asocian con el ictus isqu\u00e9mico, sugiriendo que el tlr4 puede ser un factor de susceptibilidad gen\u00e9tica al ictus. Los estudios realizados en modelos animales tambi\u00e9n apuntan a que los tlrs est\u00e1n implicados en la isquemia cerebral. Estudios en modelos animales de isquemia cerebral llevados a cabo en ratones knock-out observaron un menor volumen de infarto y una mejor puntuaci\u00f3n en los test neurol\u00f3gicos en ratones knock-out para el gen del tlr4. Sin embargo, en modelos realizados en ratones knock-out para el tlr2 hay trabajos en los que se demuestra que los ratones knock-out presentaron mayor da\u00f1o, peor puntuaci\u00f3n en las escalas neurol\u00f3gicas y mayor mortalidad que los ratones salvajes, y trabajos en los que se vio que los ratones deficientes en tlr2 desarrollan menor da\u00f1o que los salvajes en un modelos de isquemia cerebral focal.  En estudios cl\u00ednicos de asociaci\u00f3n tambi\u00e9n se ha visto una correlaci\u00f3n en la expresi\u00f3n de tlr2 y tlr4 y el pron\u00f3stico de los pacientes con ictus isqu\u00e9mico. la necrosis celular que se produce como consecuencia de la isquemia cerebral produce la liberaci\u00f3n de una gran cantidad de sustancias que podr\u00edan actuar como ligandos end\u00f3genos de los tlr. Adem\u00e1s, en muchas ocasiones, el infarto cerebral se acompa\u00f1a de infecciones oportunistas, que a su vez portan ligandos ex\u00f3genos de los tlrs. La presencia de ambos tipos de ligandos, ex\u00f3genos y end\u00f3genos, deber\u00eda promover la activaci\u00f3n de las v\u00edas de los tlrs. en este estudio postulamos que la isquemia cerebral induce la liberaci\u00f3n de determinadas mol\u00e9culas, tales como la fibronectina celular, la hsp60 o hsp70 que podr\u00edan actuar como ligandos end\u00f3genos de los tlr. La interacci\u00f3n de estas prote\u00ednas con los tlrs en sangre perif\u00e9rica podr\u00eda inducir una expresi\u00f3n todav\u00eda mayor de dichos tlrs. De este modo, el tama\u00f1o del infarto deber\u00eda reflejarse en la expresi\u00f3n de los tlrs. As\u00ed, el an\u00e1lisis de expresi\u00f3n de los tlrs en sangre perif\u00e9rica podr\u00eda ser un marcador \u00fatil del pron\u00f3stico de los pacientes con ictus. Adem\u00e1s, en este estudio tambi\u00e9n postulamos que los ligandos presentes en el suero de pacientes con ictus interaccionan con las c\u00e9lulas del sistema inmune en la circulaci\u00f3n perif\u00e9rica, contribuyendo al incremento de la respuesta inflamatoria. El bloqueo de dichos ligandos y\/o de los tlrs podr\u00eda ser una estrategia eficaz para reducir la respuesta inflamatoria.  en este trabajo hemos llevado a cabo un estudio cl\u00ednico en el que hemos incluido 110 pacientes con ictus isqu\u00e9mico de menos de 12 horas de evoluci\u00f3n. Hemos analizado la expresi\u00f3n de los receptores tlr2, 3, 4, 7, 8 y 9 en c\u00e9lulas de sangre perif\u00e9rica, as\u00ed como la presencia de ligandos end\u00f3genos en el suero de dichos pacientes (fibronectina celular, hsp60 y hsp70) y la expresi\u00f3n de mol\u00e9culas inflamatorias (il-6, il1\u00edY, tnf-\u00c2\u00bf, mmp9, vcam-1, icam-1). en este estudio hemos encontrado que la expresi\u00f3n de tlr2 y tlr4 a las 24h, 72h y a los 7 d\u00edas tras la isquemia cerebral, se asocia con el pron\u00f3stico funcional de los pacientes a los 3 meses. Adem\u00e1s, los pacientes con una mayor nihss al ingreso tienen niveles de expresi\u00f3n de tlr2 y tlr4 m\u00e1s elevados.  El an\u00e1lisis de asociaci\u00f3n entre los tlr2 y 4 y el volumen del infarto revel\u00f3 una asociaci\u00f3n con la expresi\u00f3n de tlr2 y tlr4 a las 72h y a los 7 d\u00edas.  cuando analizamos la expresi\u00f3n de los ligandos end\u00f3genos potenciales, fibronectina celular, hsp60 y hsp70, en relaci\u00f3n con la expresi\u00f3n de los tlr 2 y 4, s\u00f3lo encontramos una correlaci\u00f3n positiva entre los niveles de fibronectina celular al ingreso y los niveles de tlr2 a las 24h.  el an\u00e1lisis de la expresi\u00f3n de los tlrs en relaci\u00f3n con la expresi\u00f3n de las mol\u00e9culas inflamatorias demostr\u00f3 una buena correlaci\u00f3n de los niveles de expresi\u00f3n de tlr2, tlr4, tlr7 y tlr8 al ingreso con los niveles de il-1\u00edY, il6 y tnf-\u00c2\u00bf a las 24h, 72h y a los 7 d\u00edas. Estos resultados indican que los niveles de expresi\u00f3n de tlr2, 4, 7 y 8 al ingreso influyen en la expresi\u00f3n de mol\u00e9culas inflamatorias en la fase aguda de la isquemia cerebral.  en resumen, el ictus isqu\u00e9mico provoca la muerte celular del par\u00e9nquima cerebral. El tejido muerto y el tejido circundante a la isquemia liberan ligandos end\u00f3genos de los tlrs. Estos ligandos interaccionan con los tlrs expresados en las c\u00e9lulas del par\u00e9nquima cerebral y en las c\u00e9lulas de sangre perif\u00e9rica. La interacci\u00f3n entre ligandos end\u00f3genos y tlrs induce la expresi\u00f3n de mol\u00e9culas inflamatorias. En este estudio encontramos que los pacientes con infartos m\u00e1s grandes, presentan niveles m\u00e1s elevados de tlrs al ingreso. Adem\u00e1s, tambi\u00e9n los niveles de tlrs, en particular tlr2, tlr4, tlr7 y tlr8, en c\u00e9lulas de sangre perif\u00e9rica al ingreso correlacionan con mol\u00e9culas inflamatorias a las 24h, 72h y a los 7 d\u00edas. La interpretaci\u00f3n de estos resultados nos permite hipotetizar que el volumen del infarto determina la cantidad de ligandos end\u00f3genos que son liberados. Estos ligandos end\u00f3genos inducen la expresi\u00f3n de tlrs en c\u00e9lulas perif\u00e9ricas. As\u00ed, cuantos m\u00e1s ligandos end\u00f3genos sean liberados, mayor expresi\u00f3n de tlrs en c\u00e9lulas perif\u00e9ricas. Los niveles de los tlrs influyen en la expresi\u00f3n de mol\u00e9culas inflamatorias y como consecuencia en el pron\u00f3stico de los pacientes. Por otra parte, tambi\u00e9n hipotetizamos que, cuando dos infartos cerebrales tienen el mismo tama\u00f1o, la misma cantidad de ligandos end\u00f3genos son liberados. En este contexto, la expresi\u00f3n de tlrs al ingreso (determinada por otras variables, como por ejemplo variaciones interindividuales) condiciona la respuesta inflamatoria, y como consecuencia el pron\u00f3stico de los pacientes.  adem\u00e1s del estudio cl\u00ednico, hemos llevado a cabo un estudio in vitro tratando de demostrar que los ligandos end\u00f3genos presentes en el suero de pacientes con isquemia cerebral son capaces de activar los tlrs 2 y 4 de c\u00e9lulas perif\u00e9ricas, y que el bloqueo de estos tlrs y\/o de sus ligandos end\u00f3genos podr\u00eda reducir la respuesta inflamatoria. Para ello cultivamos monocitos de sujetos sanos y les a\u00f1adimos al medio de cultivo suero de los mismos pacientes incluidos en el estudio cl\u00ednico. La medida de mol\u00e9culas inflamatorias en el sobrenadante de cultivo revel\u00f3 que el tratamiento de los monocitos con el suero de pacientes con isquemia cerebral induce una respuesta inflamatoria muy elevada. Cuando estas c\u00e9lulas fueron pre-tratadas con anticuerpos neutralizantes frente al tlr2 y el tlr4, la respuesta inflamatoria se redujo casi hasta niveles basales, demostrando que la respuesta inflamatoria originada por el tratamiento de las c\u00e9lulas con suero de pacientes es tlr2\/4 dependiente. Pero adem\u00e1s, cuando se trat\u00f3 el suero de pacientes con anticuerpos frente a la fibronectina celular y frente a la hsp60, antes de ser a\u00f1adido al cultivo celular, la respuesta inflamatoria result\u00f3 casi inexistente, demostrando que estas mol\u00e9culas participan en la respuesta inflamatoria que desarrollan los monocitos en cultivo cuando son tratados con suero de pacientes con isquemia cerebral. Estos experimentos fueron replicados en c\u00e9lulas endoteliales de cord\u00f3n umbilical (huvec), demostrando los mismos resultados obtenidos con los monocitos en cultivo.  en conclusi\u00f3n, el presente estudio demuestra que: &#8211; los niveles elevados de tlr2, tlr4, tlr7 y tlr8 en c\u00e9lulas de sangre perif\u00e9rica predicen el mal pron\u00f3stico tras la isquemia cerebral.  &#8211; los niveles de expresi\u00f3n de tlr4 y tlr8 en c\u00e9lulas de sangre perif\u00e9rica se correlacionan con el volumen del infarto tras el ictus. &#8211;  los niveles de expresi\u00f3n de tlr2, tlr4, tlr7 y tlr8 al ingreso influyen en los niveles de mol\u00e9culas inflamatorias a las 24h, 72h y 7 d\u00edas tras la isquemia cerebral. &#8211; el suero de pacientes con ictus induce una respuesta inflamatoria en monocitos y c\u00e9lulas huvec en cultivo que es tlr2\/4 dependiente. &#8211; el suero de pacientes con ictus isqu\u00e9mico incluye la expresi\u00f3n de mol\u00e9culas, tales como hsp60 y fibronectina celular, que funcionan como ligandos end\u00f3genos de los tlr2 y 4. &#8211; el bloqueo de tlr2 y\/o 4 y fibronectina celular o hsp60 reduce la respuesta inflamatoria (inducida por el tratamiento con suero de pacientes con ictus isqu\u00e9mico) de monocitos y c\u00e9lulas huvec en cultivo.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Toll-like receptors in cerebral ischemia<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Toll-like receptors in cerebral ischemia <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 David Brea L\u00f3pez <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Santiago de compostela<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 16\/07\/2010<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Jos\u00e9 Castillo S\u00e1nchez<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: Juan  Jes\u00fas G\u00f3mez-reino carnota <\/li>\n<li>Jos\u00e9 Manuel morao Cabral ferro (vocal)<\/li>\n<li>Ana Mar\u00eda Planas obradors (vocal)<\/li>\n<li>Mar\u00eda  angeles Almeida parra (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de David Brea L\u00f3pez Las enfermedades cerebrovasculares son consecuencia de una alteraci\u00f3n de la circulaci\u00f3n cerebral que ocasiona 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