{"id":103189,"date":"2018-03-11T10:25:41","date_gmt":"2018-03-11T10:25:41","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/antagonistas-del-receptor-de-la-hormona-de-crecimiento-en-el-tratamiento-de-la-acromegalia-eficacia-determinantes-de-respuesta-y-efectos-adversos-correlacion-con-parametros-farmacogenomicos\/"},"modified":"2018-03-11T10:25:41","modified_gmt":"2018-03-11T10:25:41","slug":"antagonistas-del-receptor-de-la-hormona-de-crecimiento-en-el-tratamiento-de-la-acromegalia-eficacia-determinantes-de-respuesta-y-efectos-adversos-correlacion-con-parametros-farmacogenomicos","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/endocrinologia\/antagonistas-del-receptor-de-la-hormona-de-crecimiento-en-el-tratamiento-de-la-acromegalia-eficacia-determinantes-de-respuesta-y-efectos-adversos-correlacion-con-parametros-farmacogenomicos\/","title":{"rendered":"Antagonistas del receptor de la hormona de crecimiento en el tratamiento de la acromegalia: eficacia, determinantes de respuesta y efectos adversos. correlacion con parametros farmacogenomicos"},"content":{"rendered":"

Tesis doctoral de Ignacio Juan Bernabeu Moron <\/strong><\/h2>\n

A partir de 1990 se iniciaron estudios de bio-ingenier\u00eda proteica con el objetivo de conseguir an\u00e1logos de la hormona de crecimiento que mediante la sustituci\u00f3n de alguno de sus amino\u00e1cidos de su mol\u00e9cula ejercieran un efecto antagonista al de la hormona de crecimiento. Mediante estudios de mutag\u00e9nesis se identificaron los amino\u00e1cidos b\u00e1sicos de la estructura de gh implicados en la interacci\u00f3n con el receptor de gh. La sustituci\u00f3n de 9 amino\u00e1cidos y posteriormente la pegilaci\u00f3n de \u00e9ste nuevo compuesto dio lugar al denominado b2036-peg. Este an\u00e1logo demostr\u00f3 su capacidad para unirse y bloquear el receptor de gh, ejerciendo as\u00ed un efecto antag\u00f3nico al de la gh. Los estudios precl\u00ednicos demostraron su alta eficacia para bloquear los efectos de gh expresados mediante los niveles de igf-i. En pacientes acromeg\u00e1licos el b2036-peg fue capaz de normalizar las concentraciones de igf-i en m\u00e1s del 90% de los casos representando una nueva opci\u00f3n terap\u00e9utica con una eficacia muy superior a la de otros tratamiento m\u00e9dicos disponibles hasta ese momento. Aunque el perfil de seguridad fue adecuado en los estudios preclinicos, la alteraci\u00f3n de la funci\u00f3n hep\u00e1tica y su efecto a largo plazo sobre el volumen tumoral fueron las principales incertidumbres de \u00e9sta nueva modalidad de tratamiento. En los a\u00f1os 2002 y 2003 fue aprobado por las agencias americana (fda) y europea (emea) del medicamento y fue comercializado en espa\u00f1a en el a\u00f1o 2004 estableciendose su indicaci\u00f3n para el tratamiento de la acromegalia en pacientes con una inadecuada respuesta al tratamiento con cirug\u00eda y\/o radioterapia y en los cuales el tratamiento m\u00e9dico con an\u00e1logos de la somatostatina no normaliza el igf-1 o es mal tolerado. sin embargo la experiencia acumulada en el momento de su autorizaci\u00f3n en era muy escasa. Su eficacia en el contexto asistencial real y en pacientes resistentes a los an\u00e1logos de la somatostatina no estaba suficientemente contrastada. Su seguridad a largo plazo no estaba bien definida. Por otro lado,no exist\u00edan protocolos que permitieran un ajuste individualizado de la dosis ya que no exist\u00edan datos sobre predictores o determinantes de la respuesta al tratamiento. por todo ello realizamos un estudio de investigaci\u00f3n multic\u00e9ntrico en pacientes acromeg\u00e1licos resistentes a los an\u00e1logos de la somatostatina tratados con pegvisomant en monoterapia en la pr\u00e1ctica asistencial con los siguientes objetivos: 1.- Valorar su eficacia , en t\u00e9rminos de control de igf-i e influencia sobre el metabolismo de la glucosa. 2.- Investigar los factores determinantes de la respuesta al tratamiento, incluyendo aspectos cl\u00ednicos como la edad, el sexo, actividad de la enfermedad (niveles de gh e igf-i), tama\u00f1o tumoral y radioterapia previa, as\u00ed como factores gen\u00e9ticos como la delecci\u00f3n del ex\u00f3n 3 del ghr. 3.- Valorar su seguridad, describir los efectos adversos observados con especial atenci\u00f3n a la alteraci\u00f3n de la funci\u00f3n hep\u00e1tica 4.- Investigar los factores relacionados con el desarrollo de da\u00f1o hep\u00e1tico durante el tratamiento con pegvisomant. 5.- Valorar la influencia del genotipo ugt1a1*28 relacionado con la enfermedad de gilbert en el desarrollo de hepatotoxicidad durante el tratamiento con pegvisomant.. las principales conclusiones de \u00e9ste estudio fueron 1.\tEl pegvisomant es un f\u00e1rmaco eficaz normalizando el igf-i en el 84% de los 2.\tPacientes acromeg\u00e1licos resistentes a los an\u00e1logos de la somatostatina de acci\u00f3n prolongada. El sexo masculino, el antecedente de radioterapia hipofisaria y la presencia de la delecci\u00f3n del ex\u00f3n 3 del receptor de la gh, se asocian a una mejor respuesta al tratamiento, ya sea en t\u00e9rminos de menor requerimiento de dosis y\/o m\u00e1s r\u00e1pida normalizaci\u00f3n bioqu\u00edmica. El 19% de los pacientes presentan, en los primeros dos a\u00f1os de tratamiento, una p\u00e9rdida del control de igf-i que obliga a un ajuste adicional de la dosis de pegvisomant 3.\tEl tratamiento con pegvisomant se asocia en pacientes acromeg\u00e1licos diab\u00e9ticos con un mejor control metab\u00f3lico y una disminuci\u00f3n de las necesidades de tratamiento farmacol\u00f3gico de su diabetes. 4.\tEl 25% de los pacientes tratados con pegvisomant desarrolla alg\u00fan efecto adverso que obliga a la suspensi\u00f3n del tratamiento en el 9% de los casos. a.\tEl 6,8% de nuestros pacientes presentaron progresi\u00f3n tumoral en los primeros dos a\u00f1os de tratamiento con pegvisomant. Esta progresi\u00f3n tumoral no se acompa\u00f1\u00f3 de ninguna manifestaci\u00f3n cl\u00ednica ni cambio en el control bioqu\u00edmico en 2 de 3 pacientes, por lo que el control radiol\u00f3gico regular durante el tratamiento es imprescindible. La influencia del pegvisomant y si es as\u00ed los mecanismos fisiopatol\u00f3gicos implicados en la progresi\u00f3n tumoral no son conocidos. b.\tEl 25% de los pacientes tratados con pegvisomant desarrollan alteraci\u00f3n de la funci\u00f3n hep\u00e1tica. Este efecto adverso se desarrolla habitualmente en el primer a\u00f1o de tratamiento y suele afectar a una sola enzima hep\u00e1tica, alt o ggt. El sexo masculino se asocia a mayor riesgo de alteraci\u00f3n de la funci\u00f3n hep\u00e1tica. El sistema de glucuroconjugaci\u00f3n hep\u00e1tica mediante las prote\u00ednas ugts parece intervenir en la metabolizaci\u00f3n del pegvisomant. Los portadores homo o heterocigotos de la mutaci\u00f3n ugt1a1*28 relacionada con la enfermedad de gilbert, presentan una mayor incidencia de alteraciones de la funci\u00f3n hep\u00e1tica. No se puede excluir que otras variantes gen\u00e9ticas del sistema de las ugts puedan influir en \u00e9ste sentido.<\/p>\n

 <\/p>\n

Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00abAntagonistas del receptor de la hormona de crecimiento en el tratamiento de la acromegalia: eficacia, determinantes de respuesta y efectos adversos. correlacion con parametros farmacogenomicos<\/strong>\u00ab<\/h3>\n
    \n
  • T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Antagonistas del receptor de la hormona de crecimiento en el tratamiento de la acromegalia: eficacia, determinantes de respuesta y efectos adversos. correlacion con parametros farmacogenomicos <\/li>\n
  • Autor:<\/strong>\u00a0 Ignacio Juan Bernabeu Moron <\/li>\n
  • Universidad:<\/strong>\u00a0 Santiago de compostela<\/li>\n
  • Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 21\/07\/2010<\/li>\n<\/ul>\n

     <\/p>\n

    Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n
      \n
    • Director de la tesis<\/strong>\n
        \n
      • Felipe Casanueva Freijo<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n
      • Tribunal<\/strong>\n
          \n
        • Presidente del tribunal: Carlos Dieguez gonzalez <\/li>\n
        • monica Marazuela (vocal)<\/li>\n
        • justo pastor Casta\u00f1o fuentes (vocal)<\/li>\n
        • Fernando Cordido carballido (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n

           <\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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