{"id":103223,"date":"2018-03-11T10:25:41","date_gmt":"2018-03-11T10:25:41","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/estrategias-celulares-y-moleculares-en-el-cribado-de-nuevos-agentes-anti-leishmania\/"},"modified":"2018-03-11T10:25:41","modified_gmt":"2018-03-11T10:25:41","slug":"estrategias-celulares-y-moleculares-en-el-cribado-de-nuevos-agentes-anti-leishmania","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/bioquimica-molecular\/estrategias-celulares-y-moleculares-en-el-cribado-de-nuevos-agentes-anti-leishmania\/","title":{"rendered":"Estrategias celulares y moleculares en el cribado de nuevos agentes anti-leishmania"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> David Moreno Mateos <\/strong><\/h2>\n<p>El tratamiento de las enfermedades parasitarias producidas por los tripanosom\u00e1tidos requiere el desarrollo de nuevos agentes que conlleven m\u00e1s selectividad y un mejor perfil farmacol\u00f3gico que los actualmente existentes. Afrontamos este desaf\u00edo utilizando dos estrategias distintas. en primer lugar, dado que algunos nuevos f\u00e1rmacos se descubren por simple azar, mediante la evaluaci\u00f3n de amplias librer\u00edas qu\u00edmicas, decidimos implementar un cribado de alto rendimiento que nos permitir\u00eda determinar su citotoxicidad en promastigotes y amastigotes de leishmania, as\u00ed como en dos l\u00edneas humanas (jurkat y thp-1). Empleando este m\u00e9todo de cribado, evaluamos m\u00e1s de 160 compuestos. El resultado en el tratamiento de c\u00e9lulas thp-1 infectadas con amastigotes fue de siete hits, cuatro de ellos comparables o incluso con mejor actividad que edelfosina, f\u00e1rmaco leishmanicida est\u00e1ndar. As\u00ed, estos derivados representan nuevas cabezas de serie para realizar estudios con m\u00e1s profundidad dirigidos a establecer su mecanismo de acci\u00f3n. por otra parte, perseguimos una innovadora aproximaci\u00f3n en el tratamiento de la leishmaniasis, consistente en la inhibici\u00f3n de la dimerizaci\u00f3n de la enzima tripanoti\u00f3n reductasa (tryr), una flavoenzima homodim\u00e9rica esencial y \u00fanica para los par\u00e1sitos kinetoplastos, como son trypanosoma, responsable de la enfermedad de chagas y la enfermedad del sue\u00f1o, as\u00ed como leishmania, responsable de las leishmaniasis cut\u00e1nea y visceral. Se piensa que la tryr es la enzima central en el metabolismo redox de estos protozoos dado que es la \u00fanica que acopla la transferencia de equivalentes de reducci\u00f3n de la pareja nadp+\/nadph a las especies con tioles. mediante estudios computacionales basados en estructura, encontramos los puntos calientes o hot-spots presentes en la superficie de dimerizaci\u00f3n y responsables, presumiblemente, de la mayor parte de la afinidad intermolecular.  Utilizando t\u00e9cnicas de biolog\u00eda molecular, bioqu\u00edmica y de estudio de la oligomerizaci\u00f3n, encontramos que el glut\u00e1mico 436 (e436), uno de los tres candidatos iniciales identificado como un hot-spot putativo, es un residuo clave en la dimerizaci\u00f3n de la tryr. Bas\u00e1ndonos en estos hallazgos, dise\u00f1amos un p\u00e9ptido que inhibe tanto la dimerizaci\u00f3n como la actividad de la tryr. Adem\u00e1s, demostramos que este p\u00e9ptido presenta una actividad leishmanicida en macr\u00f3fagos humanos infectados con amastigotes. Por \u00faltimo, presentamos algunos resultados que sugieren la existencia de un sensor biol\u00f3gico en la tryr de los tripanosom\u00e1tidos, que les permitir\u00eda detectar un ataque oxidante y reaccionar frente al mismo. en resumen, en el presente trabajo se muestran dos distintas aproximaciones dirigidas a cubrir la necesidad de desarrollar nuevos f\u00e1rmacos eficientes y seguros para el tratamiento de la leishmaniasis.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Estrategias celulares y moleculares en el cribado de nuevos agentes anti-leishmania<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Estrategias celulares y moleculares en el cribado de nuevos agentes anti-leishmania <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 David Moreno Mateos <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Alcal\u00e1<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 22\/07\/2010<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Antonio Jim\u00e9nez Ruiz<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: Miguel \u00e1ngel P\u00e9rez albarsanz <\/li>\n<li>dolores Gonz\u00e1lez pacanowska (vocal)<\/li>\n<li>bego\u00f1a Garc\u00eda \u00e1lvarez (vocal)<\/li>\n<li>vicente Larraga rodr\u00edguez de vera (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de David Moreno Mateos El tratamiento de las enfermedades parasitarias producidas por los tripanosom\u00e1tidos requiere el desarrollo de 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