{"id":103828,"date":"2018-03-11T10:26:32","date_gmt":"2018-03-11T10:26:32","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/mecanismos-moleculares-de-la-muerte-celular-inducida-por-privacion-de-glucosa\/"},"modified":"2018-03-11T10:26:32","modified_gmt":"2018-03-11T10:26:32","slug":"mecanismos-moleculares-de-la-muerte-celular-inducida-por-privacion-de-glucosa","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/oncologia-clinica\/mecanismos-moleculares-de-la-muerte-celular-inducida-por-privacion-de-glucosa\/","title":{"rendered":"Mecanismos moleculares de la muerte celular inducida por privaci\u00f3n de glucosa."},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Alfredo Caro Maldonado <\/strong><\/h2>\n<p>La apoptosis es una forma de muerte controlada por unas proteasas llamadas caspasas. La activaci\u00f3n de las caspasas lleva a la desintegraci\u00f3n controlada de la c\u00e9lula y a su fagocitaci\u00f3n por parte de macr\u00f3fagos. De esta manera, se evita la salida de material citoplasm\u00e1tico al medio extracelular, lo que evita la inflamaci\u00f3n. Sin embargo, la necrosis es una forma de muerte que no depende de caspasas, pero que s\u00ed que puede tener un control y ser homeost\u00e1tico. La necrosis s\u00ed que genera una extravasaci\u00f3n del material intracelular al exterior. buena parte de los tumores presentan la caracter\u00edstica de tener un metabolismo glicol\u00edtico superior al de la mayor\u00eda de los tejidos. Adem\u00e1s, esta gran dependencia en la glucosa hace a las c\u00e9lulas bastante sensibles tanto a su ausencia como a la inhibici\u00f3n del metabolismo glicol\u00edtico. Esta caracter\u00edstica es usada tanto en diagn\u00f3stico como en tratamientos en pruebas: la 2-deoxiglucosa se est\u00e1 utilizando en ensayos cl\u00ednicos.  Sin embargo se sabe poco de c\u00f3mo la inhibici\u00f3n del metabolismo de la glucosa mata a las c\u00e9lulas. otra caracter\u00edstica de las c\u00e9lulas tumorales es la de ser resistentes a muchos inductores de muerte, tanto de apoptosis como de necrosis. Estas c\u00e9lulas han tenido que escapar de los mecanismos fisiol\u00f3gicos de control anti-neopl\u00e1sico del organismo: tanto los controles intracelulares (inducci\u00f3n de apoptosis), como sist\u00e9micos (sistema inmunol\u00f3gico). Adem\u00e1s, muchos tumores s\u00f3lidos pueden sufrir ambientes con escasez de nutrientes. Se da la coincidencia de que muchos oncogenes est\u00e1n a su vez relacionados con el metabolismo.  en c\u00e9lulas sanas, en general, los ambientes con escasez de nutrientes llevan a la inducci\u00f3n de prote\u00ednas bh3 y a la bajada de los niveles de prote\u00ednas antiapopt\u00f3ticas de la familia bcl-2 que desencadenan apoptosis por la v\u00eda mitocondrial o intr\u00ednseca. Sin embargo, muchos tumores tienen bloqueada esta v\u00eda de activaci\u00f3n de apoptosis, lo que, como dec\u00eda m\u00e1s arriba, les hace ser resistentes a diversos ambientes estresantes.  todos estos datos hacen interesante el estudio del efecto de la privaci\u00f3n de glucosa sobre varios tipos celulares. Por un lado, caracterizar los efectos de la privaci\u00f3n de glucosa en c\u00e9lulas que tienen bloqueada la v\u00eda mitocondrial de la apoptosis al ser deficientes en las prote\u00ednas bax y bak (dko). Por otro, estudiar los efectos de la privaci\u00f3n de glucosa en c\u00e9lulas tumorales humanas.  dentro de esta caracterizaci\u00f3n, es importante averiguar si se mueren por apoptosis o necrosis. Qu\u00e9 elementos reguladores est\u00e1n implicados, protectores o sensibilizadores. Si es apoptosis, y la muerte depende de caspasas, averiguar qu\u00e9 caspasas son las iniciadoras y c\u00f3mo se est\u00e1n activando. Y cu\u00e1l es el papel del metabolismo en general y de la autofagia en particular en esta muerte. en esta tesis se muestra c\u00f3mo la privaci\u00f3n de glucosa induce actividad caspasa en c\u00e9lulas deficientes en bax y bak. Y que esta actividad caspasa es dependiente de la caspasa iniciadora 8. La caspasa-8 es la caspasa responsable de la activaci\u00f3n de la ruta extr\u00ednseca de la apoptosis.  aqu\u00ed ense\u00f1amos que la apoptosis inducida por la privaci\u00f3n de glucosa en c\u00e9lulas dko induce actividad caspasa, degradaci\u00f3n del adn, condensaci\u00f3n at\u00edpica de la cromatina, externalizaci\u00f3n de la fosfatidilserina y dem\u00e1s rasgos t\u00edpicos de apoptosis como el corte de sustratos espec\u00edficos de caspasas. Todo esto, excepto la condensaci\u00f3n de la cromatina es inhibido por inhibidores de caspasas. nosotros hemos demostrado que la privaci\u00f3n de glucosa no induce apoptosis al sensibilizar a la c\u00e9lula a los ligandos de muerte, sino que es independiente de la interacci\u00f3n de ligandos y receptores de muerte. as\u00edmismo hemos demostrado que la activaci\u00f3n de caspasa-8 no se inhibe por flip, y probablemente fadd no es la mol\u00e9cula adaptadora o reclutadora de caspasa-8. Aunque esto \u00faltimo necesita de confirmaci\u00f3n. hemos intentado ver si otros mecanismos de activaci\u00f3n de la caspasa-8 que han sido publicados en los \u00faltimos a\u00f1os podr\u00edan ser la causa. Ni p62, ni flip est\u00e1n implicados en la muerte inducida por privaci\u00f3n de glucosa. Un posible reclutamiento de la caspasa-8 al complejo formado por ripk1 no es el responsable, ni tampoco la actividad kinasa de ripk1 ya que la necrostatina no protege de la muerte. el estudio del papel de la autofagia da resultados contradictorios. Por un lado, la autofagia ser\u00eda un proceso que sensibilizar\u00eda a las c\u00e9lulas a la privaci\u00f3n de glucosa, ya que la 3-metil-adenina protege, y las c\u00e9lulas deficientes en atg7 est\u00e1n tambi\u00e9n protegidas. Pero por otro lado, la autofagia no tendr\u00eda un papel importante, porque la presencia de cloroquina no afecta a la privaci\u00f3n de glucosa. Aunque no hemos podido clarificar ni siquiera si se est\u00e1 induciendo autofagia, o si esta al menos se resuelve completamente. A pesar de que vemos ac\u00famulos de gfp-lc3 por microscop\u00eda confocal, no vemos ves\u00edculas con doble membrana al microscopio electr\u00f3nico ni desaparici\u00f3n de p62. M\u00e1s bien al contrario, la privaci\u00f3n de glucosa induce una acumulaci\u00f3n de p62, que como se dec\u00eda m\u00e1s arriba no parece ser la causa de la activaci\u00f3n de la caspasa-8 por los resultados del silenciamiento de p62. por \u00faltimo indicar que la caspasa-8 tambi\u00e9n est\u00e1 implicada en la muerte por privaci\u00f3n de glucosa en las c\u00e9lulas hela, que mueren de forma dependiente de caspasas. Pero que otras l\u00edneas celulares, por ejemplo las c\u00e9lulas de rabdomiosarcoma (rh30) o las de tumor de mama (mcf7) sufren necrosis tras la privaci\u00f3n de glucosa.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Mecanismos moleculares de la muerte celular inducida por privaci\u00f3n de glucosa.<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Mecanismos moleculares de la muerte celular inducida por privaci\u00f3n de glucosa. <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Alfredo Caro Maldonado <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Barcelona<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 23\/09\/2010<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Cristina Mu\u00f1oz Pinedo<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: abelardo L\u00f3pez rivas <\/li>\n<li>Ana Colell riera (vocal)<\/li>\n<li>  (vocal)<\/li>\n<li>  (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Alfredo Caro Maldonado La apoptosis es una forma de muerte controlada por unas proteasas llamadas caspasas. 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