{"id":103873,"date":"2018-03-11T10:26:37","date_gmt":"2018-03-11T10:26:37","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/estudio-de-las-mutaciones-del-gen-jak2-en-pacientes-con-neoplasias-mieloproliferativas-cronicas-cromosoma-filadelfia-negativas-utilidad-diagnostica-y-del-seguimiento\/"},"modified":"2018-03-11T10:26:37","modified_gmt":"2018-03-11T10:26:37","slug":"estudio-de-las-mutaciones-del-gen-jak2-en-pacientes-con-neoplasias-mieloproliferativas-cronicas-cromosoma-filadelfia-negativas-utilidad-diagnostica-y-del-seguimiento","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/ciencias-clinicas\/estudio-de-las-mutaciones-del-gen-jak2-en-pacientes-con-neoplasias-mieloproliferativas-cronicas-cromosoma-filadelfia-negativas-utilidad-diagnostica-y-del-seguimiento\/","title":{"rendered":"Estudio de las mutaciones del gen jak2 en pacientes con neoplasias mieloproliferativas cr\u00f3nicas cromosoma filadelfia negativas. utilidad diagn\u00f3stica y del seguimiento."},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Marta Anna Sobas <\/strong><\/h2>\n<p>Introducci\u00f3n:  dentro de las tres principales entidades de las neoplasias mieloproliferativas cr\u00f3nicas (nmp) cromosoma philadelfia negativas (ph-neg) incluimos: policitemia vera (pv), trombocitemia esencial (te), mielofibrosis idiop\u00e1tica (mfi). El diagn\u00f3stico de dichas enfermedades se basa en criterios de exclusi\u00f3n, de acuerdo con la clasificaci\u00f3n who 2001. Con el descubrimiento de la mutaci\u00f3n v617f en el gen jak2 en a\u00f1o 2005, se plante\u00f3 su estudio con finalidad diagn\u00f3stica incorpor\u00e1ndoselo en la nueva revisi\u00f3n de los criterios diagn\u00f3sticos who 2008. Adem\u00e1s, en varios estudios se vio la asociaci\u00f3n entre la mutaci\u00f3n jak2v617f y el fenotipo tipo pv. Sin embargo, los resultados acerca de la asociaci\u00f3n entre la mutaci\u00f3n jak2v617f y pron\u00f3stico de los enfermos con nmp ph-neg (eventos tromb\u00f3ticos y progresi\u00f3n) a\u00fan se esta debatiendo. En los estudios m\u00e1s recientes, se ha analizado la relaci\u00f3n entre la carga mutacional y el fenotipo del enfermo con nmp ph-neg. Adem\u00e1s, se sugiere, que la variaci\u00f3n de los niveles de la carga al\u00e9lica jak2v617f, puede modificar las manifestaciones cl\u00ednicas de los pacientes. El papel del estudio de la biopsia de m\u00e9dula \u00f3sea, incorporado por la primera vez en los criterios who 2001, ha sido ratificado en la clasificaci\u00f3n who 2008. Sin embargo, la reproductibilidad de los criterios morfol\u00f3gicos ha sido cuestionada en publicaciones reciente. Finalmente, recientemente se han reportado nuevas mutaciones en pacientes con nmp, entre ellas las del gen jak2-ex\u00f3n 12 y del mpl.  .  objetivos:  1.\tPrincipal: estudio de las caracter\u00edsticas cl\u00ednico-biol\u00f3gicas de la mutaci\u00f3n jak2v617f en los pacientes diagnosticados de nmp. 2.\tObjetivos espec\u00edficos: &#8211; validar y comparar los criterios who 2008 en relaci\u00f3n a los anteriores de 2001 para clasificar a los pacientes con nmp. &#8211; determinar si los pacientes con mutaci\u00f3n jak2v617f presentan caracter\u00edsticas cl\u00ednico-biol\u00f3gicas diferentes a los que no tienen la mutaci\u00f3n. &#8211; determinar si la carga al\u00e9lica de la mutaci\u00f3n jak2v617f se asocia a un fenotipo hematol\u00f3gico y cl\u00ednico y si supone una mayor carga de la enfermedad. &#8211; investigar si el cambio de la carga al\u00e9lica a lo largo del seguimiento comporta un cambio en las caracter\u00edsticas cl\u00ednico-evolutivas\/pronosticas de los pacientes. &#8211; estudiar el inter\u00e9s diagnostico y el significado cl\u00ednico de nuevas mutaciones tales como jak2-ex\u00f3n 12 y mpl en los pacientes diagnosticados de nmp jak2v617f-neg.  metodolog\u00eda:  con este objetivo, se realiz\u00f3 el estudio de seguimiento (ambispectivo) de 183 pacientes con el diagn\u00f3stico de nmp ph-neg, atendidos de forma rutinaria en el servicio de hematolog\u00eda del hospital universitario de santiago de compostela. Se revisaron las historias cl\u00ednicas y el estudio de la m\u00e9dula \u00f3sea de pacientes incluidos en el estudio y se revis\u00f3 el diagn\u00f3stico seg\u00fan criterios who 2001 y who 2008. Se analiz\u00f3 la relaci\u00f3n entre el porcentaje del alelo mutado jak2v617f y datos cl\u00ednicos, anal\u00edticos y biol\u00f3gicos de los pacientes. Adem\u00e1s, se realiz\u00f3 determinaci\u00f3n peri\u00f3dica (cada 3-12 meses) de la carga mutacional de jak2v617f (en la sangre perif\u00e9rica de los pacientes) y se analiz\u00f3 los posibles factores que pudieran provocar el cambio. Finalmente se realiz\u00f3 el estudio de las mutaciones jak2-ex\u00f3n 12 y mpl.   resultados:  apartado 1. La concordancia entre los criterios diagn\u00f3sticos who 2001 y who 2008 en pv fue muy buena (factor kappa = 1), mientras que en te solamente intermedia (factor kappa = 0,43). Los criterios who 2008, al bajar el nivel de cifra de plaquetas necesario para el diagn\u00f3stico de te a 450 x 109\/l y al incorporar el estudio la mutaci\u00f3n jak2v617f y mpl, fueron capaces de detectar a los pacientes con te en probable fase incipiente (no detectados previamente por criterios who 2001). M\u00e1s de 50% de estos pacientes presentaban el riesgo tromb\u00f3tico intermedio o alto. Algunos de estos pacientes, durante el seguimiento presentaron progresi\u00f3n a otra nmp o a lma. A pesar de su baja frecuencia, en nuestra serie encontramos casos (tanto en pv como en te) con el diagn\u00f3stico cl\u00ednico de nmp que no presentaban atipias morfol\u00f3gicas suficientes para confirmar el diagn\u00f3stico.  apartado 2. Los pacientes nmp y te portadores de la mutaci\u00f3n jak2v617f presentaron el fenotipo similar al de la pv. Sin embargo, al comparar el grupo de pv frente a los pacientes con te jak2v617f-pos, detectamos diferencias entre ambos grupos. En el estudio morfol\u00f3gico observamos que los pacientes portadores de la mutaci\u00f3n jak2v617f presentaban el patr\u00f3n medular m\u00e1s eritroc\u00edtico y los jak2v617f-neg m\u00e1s trombocit\u00f3sico.  apartado 3. La mayor carga al\u00e9lica jak2v617f se asocia con el diagn\u00f3stico de pv y la m\u00e1s baja con el de te. La carga al\u00e9lica jak2v617f mayor de 45-50% puede diferenciar entre una te jak2v617f-pos y una pv (curva roc). Existe relaci\u00f3n positiva entre la carga al\u00e9lica jak2v617f y los valores de hemoglobina o cifra de leucocitos e la relaci\u00f3n inversa con la cifra de plaquetas. Adem\u00e1s se detecta relaci\u00f3n entre la mayor carga al\u00e9lica y la frecuencia de prurito esplenomegalia. Mayor carga al\u00e9lica se asocia con mayor celularidad medular (a expensas de l\u00ednea eritroide y mieloide).  apartado 4. Los pacientes jak2v617f negativos permanecen negativos durante rodo el seguimiento.  La mayor\u00eda de los pacientes jak2v617f positivos permanecen casi estables durante el seguimiento. En los pacientes sin tratamiento citorreductor la carga al\u00e9lica presenta tendencia al aumentor (p=0,084). Algunos pacientes analizados desde el diagn\u00f3stico y en tratamiento con hidroxiurea (hdu) presentan un discreto descenso de la carga al\u00e9lica. En cambio en la te de larga evoluci\u00f3n en tratamiento con hdu observamos el aumento de la carga al\u00e9lica durante el seguimiento (p=0,013), mientras que en pv no se observa cambios en la carga al\u00e9lica. La carga al\u00e9lica jak2v617f aumenta durante el seguimiento en algunos pacientes cuando progresan (de te a pv y de te\/pv a mfsec).  apartado 5. En el grupo de los pacientes nmp jak2v617f-neg, no se detecta ning\u00fan caso de la mutaci\u00f3n jak2-ex\u00f3n 12 en pacientes con sospecha de pv, mientras que la frecuencia de la mutaci\u00f3n en el gen mpl fue baja.  apartado 6. Detectamos pocas alteraciones citogen\u00e9ticas en nuestro grupo a estudio.  No se observa relaci\u00f3n entre las alteraciones citogen\u00e9ticas y el estatus de jak2v617f.   aparatado 7. Se detectan alteraciones de la distribuci\u00f3n de las subpoblaciones linfocitarias, sobre todo el la poblaci\u00f3n tnk. No se observa relaci\u00f3n entre dichas alteraciones y el estatus de jak2v617f.  apartado 8. No existe relaci\u00f3n entre la supervivencia de las nmp ph-neg y el estatus de la mutaci\u00f3n jak2v617f. Los pacientes con la carga al\u00e9lica jak2v617f m\u00e1s alta presentaban mayor frecuencia de eventos tromb\u00f3ticos, sin alcanzar la diferencia estad\u00edsticamente significativa (p=0,051). No hubo diferencia significativa en la frecuencia de progresi\u00f3n entre los casos jak2v617f positivos vs negativos.   conclusiones:  1.\tHay muy buena concordancia entre los criterios who 2001 y who 2008 para la pv y solamente intermedia para la te. Los criterios who 2008 diagnostican mas casos de te en fase temprana, gracias al estudio mutacional y al bajar la cifra de plaquetas. 2.\tLa incorporaci\u00f3n del estudio mutacional, sobre todo de la mutaci\u00f3n jak2v617f, en los criterios who 2008 ha simplificado el diagn\u00f3stico de la pv y la te.   3.\tEs posible realizar el diagn\u00f3stico de una te en ausencia de la mutaci\u00f3n jak2v617f, mientras que en nuestra serie no se detect\u00f3 ning\u00fan caso de pv jak2v617f-neg.  4.\tEl estudio medular aporta informaci\u00f3n diagn\u00f3stica en la pv. Sin embargo, su realizaci\u00f3n se considera necesaria solamente en caso de poliglobulia (en ausencia de causas secundarias) y ausencia de la mutaci\u00f3n jak2v617f y jak2-ex\u00f3n 12. Ante sospecha de pv y presencia de la mutaci\u00f3n jak2v617f, dicho estudio no es imprescindible.   5.\tLa mutaci\u00f3n jak2v617f no es espec\u00edfica de ninguna nmp y su presencia o ausencia debe ser interpretada junto a la cl\u00ednica, hematimetr\u00eda y hallazgos morfol\u00f3gicos de la mo y la sp. 6.\tLa ausencia de criterios diagn\u00f3sticos morfol\u00f3gicos no deber\u00eda excluir el diagn\u00f3stico de te en las trombocitosis jak2v617f-pos.  7.\tLa presencia de la mutaci\u00f3n jak2v617f se asocia con determinadas caracter\u00edsticas hematol\u00f3gicas y cl\u00ednicas. En la te le confiere un fenotipo eritrocit\u00f3sico con aspectos comunes con la pv. Sin embargo el estatus de la mutaci\u00f3n jak2v617f en las nmp no permite por s\u00ed solo definir una entidad cl\u00ednico-biol\u00f3gica o morfol\u00f3gica.   8.\tCambios en la distribuci\u00f3n de las subpoblaciones linfocitarias, observadas en nuestra serie, son independientes del estatus jak2v617f y en este momento se desconoce su significado.  9.\tLa carga al\u00e9lica jak2 es muy variable en funci\u00f3n del fenotipo hematol\u00f3gico y cl\u00ednico, pero tambi\u00e9n dentro de un mismo diagn\u00f3stico hay una gran variaci\u00f3n interindividual. En nuestra experiencia ante una aparente te con la carga al\u00e9lica jak2v617f mayor de 45-50%, deber\u00edamos sospechar una pv enmascarada.  10.\tLas cargas al\u00e9licas altas se asocian a valores m\u00e1s altos de hemoglobina y menores de plaquetas. La carga al\u00e9lica alta tambi\u00e9n se asocia a leucocitosis, esplenomegalia, prurito y posiblemente a trombosis.  11.\tEn nuestra experiencia, el aumento de la carga al\u00e9lica con el tiempo de la evoluci\u00f3n puede asociarse a la progresi\u00f3n de la nmp. Creemos que el seguimiento de la carga al\u00e9lica jak2v617f estar\u00eda justificado en estos casos para valorar mejor la aparici\u00f3n de cambios hematim\u00e9tricos o de necesidades terap\u00e9uticas.  12.\tLa carga al\u00e9lica jak2v617f puede descender asociada al tratamiento con hdu, sobre todo en fases iniciales del tratamiento. El descenso es discreto y probablemente sin significado cl\u00ednico. En este momento no creemos necesario la realizaci\u00f3n de determinaciones seriadas de la carga al\u00e9lica jak2v617f en los pacientes tratados con hdu fuera de ensayos cl\u00ednicos, salvo en las circunstancias descritas en el p\u00e1rrafo anterior.  13.\tEn el estudio de la poliglobulia jak2v617f-neg, la ausencia de la mutaci\u00f3n en el gen jak2-ex\u00f3n 12 ayuda para descartar el diagn\u00f3stico de pv.  14.\tEn el estudio de una trombocitosis jak2v617f-neg, la mutaci\u00f3n mpl a pesar de su baja frecuencia, fue \u00fatil en establecer el diagn\u00f3stico de te o mfp.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Estudio de las mutaciones del gen jak2 en pacientes con neoplasias mieloproliferativas cr\u00f3nicas cromosoma filadelfia negativas. utilidad diagn\u00f3stica y del seguimiento.<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Estudio de las mutaciones del gen jak2 en pacientes con neoplasias mieloproliferativas cr\u00f3nicas cromosoma filadelfia negativas. utilidad diagn\u00f3stica y del seguimiento. <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Marta Anna Sobas <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Santiago de compostela<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 24\/09\/2010<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Jos\u00e9 Luis Bello  L\u00f3pez<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: jeronimo Forteza vila <\/li>\n<li>jordi Sierra gil (vocal)<\/li>\n<li>Juan  Carlos Hern\u00e1ndez  boluda (vocal)<\/li>\n<li>Juan  Luis Steegmann olmedillas (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Marta Anna Sobas Introducci\u00f3n: dentro de las tres principales entidades de las neoplasias mieloproliferativas cr\u00f3nicas (nmp) cromosoma 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