{"id":103984,"date":"2018-03-11T10:26:46","date_gmt":"2018-03-11T10:26:46","guid":{"rendered":""},"modified":"2018-03-11T10:26:46","modified_gmt":"2018-03-11T10:26:46","slug":"ploida%c2%ada-y-regulacion-transcripcional-de-genes-localizados-en-regiones-cromosomicas-recurrentemente-alteradas-como-base-biologica-de-las-diferencias-en-comportamiento-cla%c2%adnico-del-neuroblast","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/barcelona\/ploida%c2%ada-y-regulacion-transcripcional-de-genes-localizados-en-regiones-cromosomicas-recurrentemente-alteradas-como-base-biologica-de-las-diferencias-en-comportamiento-cla%c2%adnico-del-neuroblast\/","title":{"rendered":"Ploid\u00eday regulaci\u00f3n transcripcional de genes localizados en regiones cromos\u00f3micas recurrentemente alteradas como base biol\u00f3gica de las diferencias en comportamiento cl\u00ednico del neuroblastoma. avances hacia una taxonomia molecular de los tumores neurobl\u00e1sticos."},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Idoia Garc\u00eda Camino <\/strong><\/h2>\n<p>Los tumores neurobl\u00e1sticos (tn) conforman un grupo muy heterog\u00e9neo de tumores en cuanto a sus caracter\u00edsticas morfol\u00f3gicas, gen\u00e9ticas y biol\u00f3gicas, y su amplio espectro de comportamiento cl\u00ednico. Las bases biol\u00f3gicas de esta diversidad se desconocen, aunque se han descrito diversas anomal\u00edas que podr\u00edan estar implicadas en la misma. Entre ellas, destacan, por su frecuencia e importancia pron\u00f3stica, las alteraciones del contenido de adn, las translocaciones desequilibradas, las deleciones de regiones cromos\u00f3micas recurrentes, y la amplificaci\u00f3n de nmyc. con el prop\u00f3sito de definir los patrones de expresi\u00f3n g\u00e9nica de los tn asociados a cambios de la ploid\u00eda se ha llevado a cabo un an\u00e1lisis de microarrays de un total de 106 tn. El an\u00e1lisis de expresi\u00f3n diferencial entre los tumores cuasi-triploides (pron\u00f3stico favorable) y los tumores cuasi-diploides\/tetraploides (pron\u00f3stico desfavorable), identific\u00f3 grupos de genes con capacidad para discriminar n\u00edtidamente ambos subtipos. Una parte estad\u00edsticamente significativa de los genes identificados se localizaba en regiones de cromosomas recurrentemente alteradas en tn, cromosomas 1 (p=0,01), en la regi\u00f3n 1p36-p22.1, y 17 (p<0,0001), en la regi\u00f3n 17p13-17q21. M\u00e1s del 90% de estos genes presentaban una expresi\u00f3n m\u00e1s elevada en los tn cuasi-triploides y la mayor\u00eda est\u00e1n implicados en v\u00edas de diferenciaci\u00f3n celular. Tras validar los niveles de expresi\u00f3n g\u00e9nica mediante pcr cuantitativa en tiempo real (qrt-pcr) se analiz\u00f3 el n\u00famero de copias de adn de genes de inter\u00e9s y se realiz\u00f3 acgh y fish para determinar la correlaci\u00f3n entre aneuploid\u00eda, alteraciones cromos\u00f3micas y niveles de expresi\u00f3n g\u00e9nica. Los resultados obtenidos mediante acgh, fish y qrt-pcr confirmaron la asociaci\u00f3n de alteraciones cromos\u00f3micas espec\u00edficas con cada subgrupo de tn. Parece, pues, razonable pensar que estas aberraciones cromos\u00f3micas est\u00e1n asociadas con los perfiles de expresi\u00f3n g\u00e9nica observados.  estos perfiles son susceptibles de poder representar un marcador molecular de pron\u00f3stico. Sin embargo, para traducirlos en pruebas aplicables en cl\u00ednica es imprescindible reducir el n\u00famero de genes. Con este fin hemos llegado a tres genes, chd5, pafah1b1 y nme1, estad\u00edsticamente asociados con las variables cl\u00ednicas supervivencia global (os) y supervivencia libre de evento (efs) y con capacidad de discriminar entre neuroblastoma (nb) con distinto comportamiento cl\u00ednico. A partir de los niveles de expresi\u00f3n de estos genes, cuantificados por qrt-pcr, hemos desarrollado una f\u00f3rmula matem\u00e1tica, con el objetivo de valorar el riesgo cl\u00ednico de cada paciente en funci\u00f3n de una variable (fo), que incorpora el perfil de expresi\u00f3n de cada tumor. Hemos observado como valores bajos de fo se asocian con una mayor posibilidad de presentar un evento (reca\u00edda o muerte) y viceversa (os hr: 6,53 ic95% 2,26-18,84; p<0,001; efs hr: 5,59 ic95% 1,94-16,13; p<0,001). El modelo ha sido validado en una cohorte independiente de 60 nb primarios y ha mostrado una buena capacidad de discriminar entre subgrupos de nb con distinto riesgo cl\u00ednico, os (p<0,001) y efs (p=0,003). El valor de este modelo de predicci\u00f3n se centra en el n\u00famero extremadamente reducido de genes que lo componen, la viabilidad t\u00e9cnica, la rapidez, la f\u00e1cil interpretaci\u00f3n y reproducibilidad de los resultados, y el bajo coste.  chd5 ha sido identificado como un posible gen supresor de tumores localizado en 1p36, recurrentemente delecionado en nb. Tras caracterizar chd5 como una prote\u00edna neurona espec\u00edfica expresada en las c\u00e9lulas en diferenciaci\u00f3n o ganglionares de los tn, as\u00ed como en los neuroblastos indiferenciados de los 4s se ha establecido como un marcador inmunohistoqu\u00edmico de pron\u00f3stico en estos tumores (os hr: 21,28 ic95% 2,84-159,39; p=0,003; efs hr: 8,14 ic95% 2,82-23,5; p<0,001). En los nb de alto riesgo la reactivaci\u00f3n de la expresi\u00f3n de chd5 inducida por quimioterapia est\u00e1 asociada con respuesta cl\u00ednica al tratamiento y una mayor os, por lo que chd5 podr\u00eda representar un marcador de respuesta a tratamiento \u00fatil para identificar pacientes que no se est\u00e1n beneficiando del tratamiento. Adem\u00e1s, la expresi\u00f3n de chd5 es sensible al tratamiento con atra, aunque el contexto celular determina los niveles de expresi\u00f3n. La correlaci\u00f3n existente entre los niveles de expresi\u00f3n proteica de chd5 y los niveles de expresi\u00f3n de arnm, sugieren una regulaci\u00f3n g\u00e9nica a nivel transcripcional. La comparaci\u00f3n entre n\u00famero de copias del gen y la expresi\u00f3n de chd5 no revel\u00f3 una correlaci\u00f3n lineal, demostrando que la expresi\u00f3n de chd5 no depende \u00fanicamente de un efecto de dosis g\u00e9nica. La reactivaci\u00f3n de la expresi\u00f3n chd5 debido a la inhibici\u00f3n de la desacetilaci\u00f3n de histonas sugiere la participaci\u00f3n no s\u00f3lo de la metilaci\u00f3n del promotor, sino tambi\u00e9n de la acetilaci\u00f3n de histonas en el mantenimiento de un estado silenciado de chd5 en estos tumores.\n\n\n\n&nbsp;\n\n\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Ploid\u00eday regulaci\u00f3n transcripcional de genes localizados en regiones cromos\u00f3micas recurrentemente alteradas como base biol\u00f3gica de las diferencias en comportamiento cl\u00ednico del neuroblastoma. avances hacia una taxonomia molecular de los tumores neurobl\u00e1sticos.<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Ploid\u00eday regulaci\u00f3n transcripcional de genes localizados en regiones cromos\u00f3micas recurrentemente alteradas como base biol\u00f3gica de las diferencias en comportamiento cl\u00ednico del neuroblastoma. avances hacia una taxonomia molecular de los tumores neurobl\u00e1sticos. <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Idoia Garc\u00eda Camino <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Barcelona<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 30\/09\/2010<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Jaume Mora Graupera<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: ofelia Cruz mart\u00ednez <\/li>\n<li>Miguel Alaminos mingorance (vocal)<\/li>\n<li>  (vocal)<\/li>\n<li>  (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Idoia Garc\u00eda Camino Los tumores neurobl\u00e1sticos (tn) conforman un grupo muy heterog\u00e9neo de tumores en cuanto a 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