{"id":104575,"date":"2018-03-11T10:27:39","date_gmt":"2018-03-11T10:27:39","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/genome-evolution-and-systems-biology-in-bacterial-endosymbionts-of-insects\/"},"modified":"2018-03-11T10:27:39","modified_gmt":"2018-03-11T10:27:39","slug":"genome-evolution-and-systems-biology-in-bacterial-endosymbionts-of-insects","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/genetica\/genome-evolution-and-systems-biology-in-bacterial-endosymbionts-of-insects\/","title":{"rendered":"Genome evolution and systems biology in bacterial endosymbionts of insects"},"content":{"rendered":"

Tesis doctoral de Eugeni Belda Cuesta <\/strong><\/h2>\n

Introduccion la comparaci\u00f3n de genomas bacterianos ha revelado diferencias importantes en tama\u00f1o, estructura, y contenido g\u00e9nico a todos los niveles de la escala evolutiva, poniendo de manifiesto la importancia de fen\u00f3menos como la transferencia gen\u00e9tica horizontal en la generaci\u00f3n de nuevas variantes gen\u00f3micas asi como el papel decisivo de diferentes elementos gen\u00e9ticos m\u00f3viles como secuencias de inserci\u00f3n, transposones, bacteri\u00f3fagos y diferentes islas gen\u00f3micas en la estabilidad de los genomas bacterianos tanto a nivel de la inactivaci\u00f3n de genes end\u00f3genos consecuencia de su translocacion e inserci\u00f3n en diferentes puntos del genoma como a nivel de su papel como secuencias repetidas que pueden mediar sucesos recombinacionales que alteran el orden y contenido g\u00e9nico de los genomas (bordenstein et al. 2005;lawrence et al. 2003). La gen\u00f3mica comparada ha sido clave para el estudio del proceso de evoluci\u00f3n reductiva que sufren los genomas de bacterias endosimbiontes intracelulares. Estos organismos han evolucionado desde bacterias de vida libre ancestrales que en un determinado momento establecieron la asociaci\u00f3n simbi\u00f3tica con su correspondiente hu\u00e9sped iniciando un proceso de reducci\u00f3n gen\u00f3mica debido a una una inactivacion de genes masiva consecuencia de la disminuci\u00f3n de la presi\u00f3n selectiva sobre una gran parte del genoma ancestral y de los efectos de la deriva gen\u00e9tica por los sucesivos cuellos de botella que sufren las poblaciones de estas bacterias endosimbiontes a lo largo de su transmisi\u00f3n estrictamente vertical desde las madres a sus descendientes. Esto hace que se acumule una gran cantidad de dna no codificante que es eliminado por sucesivos procesos de deleci\u00f3n (moran et al. 2008;moya et al. 2008). el objetivo de este proyecto de tesis doctoral ha sido estudiar la evoluci\u00f3n del orden g\u00e9nico en genomas de gamma proteobacterias, que es la subdivision taxon\u00f3mica con el mayor n\u00famero de genomas endosimbiontes completamente secuenciados, para ver cuales son las din\u00e1micas evolutivas a nivel de reordenaciones gen\u00f3micas que han afectado a estos genomas a lo largo de su evoluci\u00f3n, analizar el fen\u00f3meno de reducci\u00f3n gen\u00f3mica en las primeras etapas de la asociaci\u00f3n endosimbionte para lo cual nos hemos centrado en el genoma del endosimbionte secundario de la mosca tsetse sodalis glossinidius que con un genoma de 4.17 megabases se encuentra mas pr\u00f3ximo a bacterias ent\u00e9ricas de vida libre que a los endosimbiontes intracelulares, y utilizar una aproximaci\u00f3n sist\u00e9mica al proceso de reducci\u00f3n gen\u00f3mica sobre este mismo organismo para evaluar las consecuencias de la reducci\u00f3n gen\u00f3mica sobre la funcionalidad de la red metabolica de s glossinidius a diferentes etapas de la evoluci\u00f3n reductiva. metodolog\u00eda para el estudio de la evoluci\u00f3n del orden g\u00e9nico en gamma proteobacterias utilizamos 31 genomas completamente secuenciados incluyendo 6 genomas de endosimbiontes bacterianos de insectos (3 genomas de buchnera aphidicola y los genomas de wigglesworthia glossinidia, blochmannia floridanus y s. Glossinidius). A partir del contenido g\u00e9nico de estos 31 genomas identificamos un total de 244 genes ort\u00f3logos presentes en los 31 genomas con los cuales inferimos dos tipos de distancias basadas en orden g\u00e9nico: \u00c2\u00bf\tinversion distance: minimo n\u00famero de inversiones necesarias para pasar de un orden g\u00e9nico a otro. Estas distancias son estimadas a trav\u00e9s del servidor web grimm (tesler 2002) \u00c2\u00bf\tbreackpoint distance: n\u00famero de adyacencias g\u00e9nicas presentes en un genoma pero ausentes en otro. Estas distancias son estimadas a partir de la tabla de 244 genes ort\u00f3logos. utilizamos las distancias de orden g\u00e9nico para reconstruir la filogenia de las 31 especies en estudio utilizando m\u00e9todos de reconstrucci\u00f3n filogen\u00e9tica basados en distancias (neighbor joining an fitch-margoliash) y realizando un test jacknife de remuestreo para evauar la fiabilidad de la reconstrucci\u00f3n filogen\u00e9tica. para comparar las distancias estimadas en base al orden g\u00e9nico con distancias inferidas a partir de datos de secuencia utilizamos las distancias de sustituci\u00f3n aminoac\u00eddicas inferidas a partir del alineamiento concatenado de las prote\u00ednas codificadas por 10 genes altamente conservados en los 31 genomas en estudio. Utilizamos este alineamiento para reconstruir la filogenia de las 31 especies por m\u00e1xima verosimilitud utilizando el programa treepuzzle (schmidt et al. 2002). calculamos la tasa de inversiones relativa en determinados linajes de la filogenia de inversiones mediante una aproximacion basada en el test de tasas relativas de tajima. para el estudio de las etapas iniciales de la reducci\u00f3n gen\u00f3mica llevamos a cabo una reanotacion exhaustiva del genoma de s. Glossinidius str morsitans que fue secuenciado en 2006 por toh y colaboradores (toh et al. 2006). Este genoma habita en el interior de la mosca tsetse tanto intracelularmente como extracelularmente en diferentes tejidos, y representa un estadio inicial en el proceso de adaptaci\u00f3n a la vida dependiente de hu\u00e9sped. Este trabajo se lleva a cabo conjuntamente con la unidad de secuenciaci\u00f3n de pat\u00f3genos (psu) del instituto sanger en cambridge, motivo de mi estancia de 3 meses desde el 15 de septiembre al 15 de diciembre de 2007, y consiste en 4 objetivos principales: \u00c2\u00bf\tcaracterizacion a nivel nucleot\u00eddico y aminoac\u00eddico del conjunto de pseudogenes presentes en el genoma de s. Glossinidius utilizando herramientas bioinform\u00e1ticas de b\u00fasqueda por similitud y predicci\u00f3n de pautas abiertas de lectura como blastx y genewise respectivamente. \u00c2\u00bf\tanotaci\u00f3n functional del conjunto de genes y pseudogenes integrando informaci\u00f3n de diferentes bases de datos especializadas en predicci\u00f3n de dominios proteicos y localizaci\u00f3n funcional (pfam, interpro, signalp, tmhmm, psort) conjuntamente con los resultados de b\u00fasquedas por similitud con genomas pr\u00f3ximos anotados de manera similar por la psu. \u00c2\u00bf\tcaracterizacion de las diferentes familias de secuencias de inserci\u00f3n, an\u00e1lisis de sus niveles de divergencia, y evaluaci\u00f3n de su impacto en el proceso de pseudogenizacion. \u00c2\u00bf\tan\u00e1lisis metab\u00f3lico del genoma completo de s. Glossinidius (genes + pseudogenes) y de wigglesworthia glossinidia, el endosimbionte primario de la mosca tsetse, con el objetivo de determinar el impacto de la pseudogenizacion sobre las capacidades funcionales de s. Glossinidius y analizar posibles sucesos de complementaci\u00f3n o reemplazamiento entre ambas bacterias endosimbiontes. para el an\u00e1lisis sist\u00e9mico del proceso de reducci\u00f3n gen\u00f3mica reconstruimos la red metab\u00f3lica ancestral (genes + pseudogenes) y la red funcional (genes) de s. Glossinidius partiendo de la red metab\u00f3lica jr904 de escherichia coli (reed et al. 2003) y utlizando la reanotacion realizada en el trabajo anterior. Los objetivos de este trabajo son: \u00c2\u00bf\tanalizar la transici\u00f3n desde la red metab\u00f3lica ancestral hasta la red metabolica funcional. Para ello llevamos a cabo un an\u00e1lisis de balance de flujos (fba) sobre ambas redes para evaluar su funcionalidad en diferentes condiciones ambientales en t\u00e9rminos de optimizaci\u00f3n de la producci\u00f3n de biomasa. \u00c2\u00bf\tidentificacion de sucesos de delecion g\u00e9nica que han afectado a la red metab\u00f3lica funcional de s. Glossinidius; para ello detectamos sucesos de delecion en el genoma de s. Glossinidius a partir de comparaciones con el genoma de e. Coli k12 mediante tblastx y determinamos que dichas hipot\u00e9ticas deleciones se han producido en el linaje que conduce a s. Glossinidius mediante el mapeo de dichos genes delecionados en genomas pr\u00f3ximos utilizando el programa orthomcl (li et al. 2003). \u00c2\u00bf\tsimulacion de evoluci\u00f3n reductiva sobre la red metab\u00f3lica funcional del s. Glossinidius, para lo cual llevamos a cabo deleciones sistem\u00e1ticas de todos los genes de la red restringiendo el flujo a trav\u00e9s de las reacciones que catalizan a cero y evaluando a cada delecion la viabilidad de la red resultante en funci\u00f3n de si el flujo a trav\u00e9s de la red delecionada es mayor o menor que un determinado valor de corte. Llevamos a cabo 500 experimentos de delecion aleatoria para cada valor de corte, testando 3 diferentes valores de corte. El objetivo es determinar el conjunto de genes esenciales de la red y el conjunto de genes susceptibles a ser eliminados en t\u00e9rminos del efecto de su delecion sobre la red metab\u00f3lica. \u00c2\u00bf\tcomparacion de los experimentos de evoluci\u00f3n reductiva en condiciones de m\u00ednima disponibilidad de nutrientes (solo glucosa como fuente de carbono) y en condiciones ricas en nutrientes que simulan las condiciones en las que se encuentra s. Glossinidius en el interior de la mosca tsetse. \u00c2\u00bf\tan\u00e1lisis comparado del \u00edndice de adaptaci\u00f3n de codones (cai) y de las tasas de sustituci\u00f3n sin\u00f3nimas (ds) y no sin\u00f3nimas (dn) promedio del conjunto de genes esenciales y no esenciales en condiciones de m\u00ednima disponibilidad de nutrientes y en condiciones ricas en nutrientes. resultados la comparaci\u00f3n entre las distancias de orden g\u00e9nico inferidas a partir del n\u00famero de inversiones y el n\u00famero de puntos de ruptura revela una correlacion pr\u00e1cticamente perfecta entre ambas distancias (r=0.996), lo cual indica que las inversiones son el suceso de reordenaci\u00f3n predominante en la evoluci\u00f3n del orden g\u00e9nico entre este conjunto de genomas. Por otro lado, la comparaci\u00f3n de las distancias de orden g\u00e9nico frente a la distancia de sustituci\u00f3n aminoac\u00eddica revela la existencia de una clara tendencia general de incremento del n\u00famero de reordenaciones a medida que aumenta la distancia de sustituci\u00f3n aminoac\u00eddica entre genomas aunque nos encontramos con desviaciones significativas en el grupo de las pasteurellaceaes, que muestran unas dist\u00e1ncias de orden g\u00e9nico extremadamente elevadas respecto a las distancias de sustituci\u00f3n aminoac\u00eddica, y en el grupo de los tres genomas de b. Aphidicola comparados entre ellos, que muestran una ausencia total de reordenaciones a pesar de presentar distancias de sustituci\u00f3n aminoac\u00eddicas significativas. Estas diferencias entre ambos tipos de distancias evolutivas se reflejan tambi\u00e9n en los resultados de las reconstrucciones filogen\u00e9ticas. El an\u00e1lisis de las distancias de inversi\u00f3n relativas confirma la aceleraci\u00f3n en las tasas de reordenaci\u00f3n de los genomas pertenecientes al grupo de las pasteurellaceaes as\u00ed como en los genomas de endosimbiontes bacterianos respecto a los genomas de bacterias ent\u00e9ricas de vida libre que utilizamos como referencia. la reanotacion del genoma de s. Glossinidius ha permitido caracterizar un total de 1501 pseudogenes, significativamente superior a los 972 pseudogenes inicialmente descritos en la anotaci\u00f3n original por toh y colaboradores lo que aumenta la densidad codificante de un 50.9% a un 75.4% del genoma. La reanotaci\u00f3n funcional de los 2431 genes inicialmente anotados y los 1501 pseudogenes revel\u00f3 la presencia masiva de genes relacionados con elementos gen\u00e9ticos m\u00f3viles , especialmente bacteri\u00f3fagos, que representan un 17.8% del total de secuencias codificantes del genoma, siendo tambi\u00e9n la categor\u00eda funcional m\u00e1s afectada por la pseudogenizacion con 353 pseudogenes, detectando 2 genomas f\u00e1gicos completos y hasta 13 genomas f\u00e1gicos parciales no descritos en la anotaci\u00f3n original. Tambien hemos caracterizado 5 familias diferentes de secuencias de inserci\u00f3n, tanto completas como parciales, que representan el 2.8 % del genoma, similar a otras bacterias comensales y pat\u00f3genas de reciente adaptaci\u00f3n a un modo de vida dependiente del hu\u00e9sped como yersina pestis (moran et al. 2004). Por \u00faltimo, el an\u00e1lisis metab\u00f3lico ha revelado la inactivaci\u00f3n de la ruta de bios\u00edntesis de arginina no descrita en la anotaci\u00f3n original as\u00ed como la importancia de la ruta de bios\u00edntesis de tiamina, siendo esta la \u00fanica ruta metab\u00f3lica inactiva en s. Glossinidius y funcional en w. Glossinidia. Se detectaron posibles sucesos de complementaci\u00f3n entre ambos endosimbiontes en las rutas de bios\u00edntesis de coenzimaa y folato. por \u00faltimo, la reconstrucci\u00f3n de las redes metab\u00f3licas ancestrales y funcionales ha confirmado la reciente transici\u00f3n al modo de vida dependiente de hu\u00e9sped por parte de s. Glossinidius dada la funcionalidad de la red metab\u00f3lica ancestral utilizando \u00fanicamente glucosa como fuente de carbono con un rendimiento muy similar al observado para la red metabolica de e. Coli. La inactivaci\u00f3n de la ruta de bios\u00edntesis de arginina hace que la red requiera el suplemento de arginina ex\u00f3gena para ser funcional en los mismos t\u00e9rminos de producci\u00f3n de biomasa que la red de e. Coli, siendo este el probable desencadenante de la asociaci\u00f3n dependiente de hu\u00e9sped. El an\u00e1lisis de la red funcional con diferentes fuentes de carbono confirma los resultados experimentales obtenidos por dale & maudlin (dale et al. 1999), con un mayor rendimiento de la red utilizando n-acetil-glucosamina como fuente de carbono. La comparaci\u00f3n del conjunto de genes esenciales y no esenciales identificados por los experimentos de delecion revelan que los genes esenciales presentan un \u00edndice de adaptaci\u00f3n de codones significativamente superior al conjunto de genes no esenciales, mientras que los genes no esenciales muestran unas tasas de sustituci\u00f3n sin\u00f3nimas y no sin\u00f3nimas significativamente superiores a los genes esenciales. Entre los genes no esenciales se encuentran la mayor\u00eda de genes de bios\u00edntesis de cofactores debido al hecho de que los cofactores no est\u00e1n incluidos en la funci\u00f3n de biomasa que optimizamos por fba. El an\u00e1lisis independiente de estos genes indican que est\u00e1n evolucionando a unas tasas de sustituci\u00f3n sin\u00f3nimas y no sin\u00f3nimas significativamente superiores al conjunto de genes esenciales. discusion el an\u00e1lisis de las reordenaciones gen\u00f3micas ha revelado el papel primordial de las inversiones como generadoras de variaci\u00f3n del orden g\u00e9nico sobre el conjunto de genes esenciales comunes a todos los genomas bajo estudio, y demuestra la utilidad de este tipo de distancias en el an\u00e1lisis filogen\u00e9tico sobretodo entre especies evolutivamente pr\u00f3ximas. La comparaci\u00f3n de las distancias de reordenaciones con las distancias basadas en sustituciones aminoac\u00eddicas revelan la heterogeneidad existente en las tasas de reordenaciones entre diferentes especies, con genomas como las pasteurellaceae que evolucionan a una tasa de inversiones aproximadamente el doble que las bacterias ent\u00e9ricas de vida libre, y otros genomas como los de b. Aphidicola que muestran una estabilidad gen\u00f3mica total con ninguna reordenaci\u00f3n entre estos genomas desde su divergencia de su ancestro com\u00fan. En el caso de los genomas de b. Aphidicola, asumiendo que la divergencia desde su ancestro de vida libre tuvo lugar hace 200-300 millones de a\u00f1os (moran et al. 1993) y que los genomas de las tres cepas han experimentado un n\u00famero m\u00ednimo de reordenaciones durante los \u00faltimos 100-150 millones de a\u00f1os (tamas et al. 2002), su evoluci\u00f3n a nivel de reordenaciones gen\u00f3micas se puede dividir claramente en una primera fase en la que se acumular\u00edan reordenaciones a una tasa aproximadamente el doble de la inferida en base a las distancias de inversi\u00f3n relativas seguida de una segunda fase de estabilidad gen\u00f3mica con una tasa de reordenaciones pr\u00f3xima a cero consecuencia de la incapacidad de estos genomas de producir y fijar reordenaciones consecuencia de la p\u00e9rdida de genes recombinacionales como reca (silva et al. 2003). Asimismo, la reconstrucci\u00f3n filogen\u00e9tica basada en datos de orden g\u00e9nico revela la ausencia de monofiletismo en el grupo de bacterias endosimbiontes en contraste con lo observado en base a datos de secuencia, aunque este monofiletismo puede ser consecuencia de un fen\u00f3meno de atracci\u00f3n de ramas largas consecuencia de las elevadas tasas de sustituci\u00f3n asociadas a estos genomas que generan elevados sesgos composicionales hacia un incremento en el contenido de adenina y timina que puede afectar a los m\u00e9todos de reconstrucci\u00f3n filogen\u00e9tica (herbeck et al. 2005). en el caso de s. Glossinidius, el estudio de tasas de reordenaciones relativas muestra que est\u00e1 evolucionando a una tasa de reordenaciones aproximadamente el doble que las bacterias ent\u00e9ricas de vida libre, similar al lo inferido para las primeras etapas de la evoluci\u00f3n reductiva de b. Aphidicola, en cocordancia con su reciente transici\u00f3n a un modo de vida depediente de hu\u00e9sped. Esta reciente transici\u00f3n se refleja tambi\u00e9n en el perfil funcional de su genoma, mas pr\u00f3ximo a una bacteria de vida libre que a una bacteria endosimbionte obligada. La disminuci\u00f3n de la presi\u00f3n selectiva sobre una porci\u00f3n importante del genoma ancestral que deja de ser necesario en el ambiente asociado a hu\u00e9sped explica el elevado n\u00famero de pseudogenes caracterizados asi como la proliferaci\u00f3n de elementos gen\u00e9ticos m\u00f3viles, principalmentes bacteri\u00f3fagos y secuencias de inserci\u00f3n a lo largo del genoma. Sin embargo, la proliferaci\u00f3n de estos elementos gen\u00e9ticos m\u00f3viles ha tenido un efecto m\u00ednimo en el proceso de pseudogenizacion, con solo 18 de los 1501 pseudogenes identificados producidos por la inserci\u00f3n de una secuencia de inserci\u00f3n, con la mayor\u00eda de pseudogenes producidos por mutaciones que generan cambios en la pauta de lectura o stops prematuros en concordancia con lo observado en otros endosimbiontes bacterianos de insectos (silva et al. 2001). por \u00faltimo, la capacidad de la biolog\u00eda de sistemas para conectar la informaci\u00f3n gen\u00e9tica con el fenotipo a nivel de perfil funcional del organismo ha sido utilizada para analizar el proceso de reducci\u00f3n gen\u00f3mica desde el hipot\u00e9tico genoma ancestral de s. Glossinidius, explorando los l\u00edmites del sistema metab\u00f3lico a los procesos de deleci\u00f3n g\u00e9nica. Los resultados de los experimentos de deleci\u00f3n permiten identificar un conjunto de 255 genes esenciales que muestran un \u00edndice de adaptaci\u00f3n de codones significativamente superior respecto al conjunto de 127 genes susceptibles de ser delecionados, que a su vez muestran unas tasas de sustituci\u00f3n sin\u00f3nimas y no sin\u00f3nimas significativamente elevadas respecto a los genes esenciales, de tal forma que los perfiles de esencialidad de los genes de la red se ajustan a lo esperado desde el punto de vista evolutivo. Dentro de los genes delecionables se incluyen los genes implicados en bios\u00edntesis de cofactores, que se postula como el principal motivo de la asociaci\u00f3n simbi\u00f3tica entre la mosca tsetse y su endosimbionte primario w. Glossinidia (akman et al. 2002); estos genes, que se encuentran funcionales en s. Glossinidius, est\u00e1n evolucionando a unas tasas de sustituci\u00f3n sin\u00f3nimas y no sin\u00f3nimas similares al resto de genes no esenciales, significativamente mayor que el conjunto de genes esenciales, lo que se puede explicar como un indicador de un proceso de complementaci\u00f3n metab\u00f3lica con w. Glossinidia. biblioografia akman l, yamashita a, watanabe h et al. (2002) genome sequence of the endocellular obligate symbiont of tsetse flies, wigglesworthia glossinidia. Nat.Genet., 32, 402-407. becker sa, feist am, mo ml et al. (2007) quantitative prediction of cellular metabolism with constraint-based models: the cobra toolbox. Nat.Protoc., 2, 727-738. bordenstein sr, reznikoff ws (2005) mobile dna in obligate intracellular bacteria. Nat.Rev.Microbiol., 3, 688-699. dale c, maudlin i (1999) sodalis gen. Nov. And sodalis glossinidius sp. Nov., A microaerophilic secondary endosymbiont of the tsetse fly glossina morsitans morsitans. 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Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00abGenome evolution and systems biology in bacterial endosymbionts of insects<\/strong>\u00ab<\/h3>\n
    \n
  • T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Genome evolution and systems biology in bacterial endosymbionts of insects <\/li>\n
  • Autor:<\/strong>\u00a0 Eugeni Belda Cuesta <\/li>\n
  • Universidad:<\/strong>\u00a0 Universitat de val\u00e9ncia (estudi general)<\/li>\n
  • Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 29\/10\/2010<\/li>\n<\/ul>\n

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    Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n
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    • Director de la tesis<\/strong>\n
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      • Andres Moya Simarro<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n
      • Tribunal<\/strong>\n
          \n
        • Presidente del tribunal: amparo Latorre castillo <\/li>\n
        • abdelaziz Heddi (vocal)<\/li>\n
        • hern\u00e1n Dopazo (vocal)<\/li>\n
        • mario ali Fares ria\u00f1o (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n

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