{"id":104984,"date":"2018-03-11T10:28:23","date_gmt":"2018-03-11T10:28:23","guid":{"rendered":""},"modified":"2018-03-11T10:28:23","modified_gmt":"2018-03-11T10:28:23","slug":"retirada-de-la-inmunosupresion-en-el-trasplante-hepatico-la-tolerancia-cla%c2%adnica-operacional-depende-de-la-expresion-de-celulas-t-reguladoras-disminuye-el-rieesgo-cardiovascular-y-mejora-la-func","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/inmunologia\/retirada-de-la-inmunosupresion-en-el-trasplante-hepatico-la-tolerancia-cla%c2%adnica-operacional-depende-de-la-expresion-de-celulas-t-reguladoras-disminuye-el-rieesgo-cardiovascular-y-mejora-la-func\/","title":{"rendered":"Retirada de la inmunosupresi\u00f3n en el trasplante hep\u00e1tico: la tolerancia cl\u00ednica operacional depende de la expresi\u00f3n de c\u00e9lulas t reguladoras, disminuye el rieesgo cardiovascular y mejora la funci\u00f3n renal."},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Jos\u00e9 Antonio Pons Mi\u00f1ano <\/strong><\/h2>\n<p>Retirada de la inmunosupresi\u00f3n en el trasplante hep\u00e1tico: la tolerancia clinica operacional depende de la expresi\u00f3n de c\u00e9lulas t reguladoras, disminuye el riesgo cardiovascular y mejora la funci\u00f3n renal.    memoria presentada para optar al grado de doctor en medicina por la universidad de murcia por: jose antonio pons mi\u00f1ano             resumen  el th es el tratamiento m\u00e1s eficaz de las enfermedades hep\u00e1ticas agudas y cr\u00f3nicas de car\u00e1cter irreversible, consiguiendo una supervivencia superior al 85 % y 70% al a\u00f1o y a los 5 a\u00f1os respectivamente. Con la introducci\u00f3n de los nuevos f\u00e1rmacos inmunosupresores, como la ciclosporina (cs) y el tacrolimus (tac) la incidencia de rechazo agudo y cr\u00f3nico han disminuido de forma considerable, permitiendo adem\u00e1s una disminuci\u00f3n en la utilizaci\u00f3n de los esteroides, evitando sus efectos secundarios. Sin embargo, la toxicidad asociada con el uso cr\u00f3nico de estos f\u00e1rmacos anticalcineur\u00ednicos es importante, condicionando la aparici\u00f3n de hipertensi\u00f3n arterial, hiperlipemia, diabetes, insuficiencia renal y tumores de novo en los pacientes trasplantados. la posibilidad de retirar completamente los f\u00e1rmacos inmunosupresores en grupos de pacientes seleccionados con th (23,35-38), permite afirmar que el h\u00edgado es un \u00f3rgano inmunol\u00f3gicamente privilegiado (9), habi\u00e9ndose comprobado que puede tolerarse tras el trasplante con menor inmunosupresi\u00f3n y que, en ocasiones, es posible retirar completamente los f\u00e1rmacos inmunosupresores sin da\u00f1o histol\u00f3gico de rechazo, lo que se define como tolerancia cl\u00ednica operacional (tco). En el contexto del trasplante hep\u00e1tico cl\u00ednico existen diversos motivos que confieren un gran inter\u00e9s al estudio de la tco: (i) es conocida la ausencia de consecuencias negativas del rechazo agudo precoz a la largo plazo; (ii) la resoluci\u00f3n espont\u00e1nea, en ocasiones, de los episodios de rechazo sin necesidad de is adicional; (iii) la extremada baja frecuencia de rechazo cr\u00f3nico; (iv) la posibilidad de retirar completamente la is en algunos pacientes con th sin que se produzca el rechazo del \u00f3rgano; (v) la retirada de is podr\u00eda mejorar el perfil de complicaciones renales y cardiovasculares.   en este contexto nos planteamos las siguientes 3 hip\u00f3tesis de trabajo: 1.\tEn consonancia con los resultados previos obtenidos, si a un grupo de pacientes con trasplante hep\u00e1tico que someteremos a una retirada de la is de forma gradual y controlada, hasta, al menos, un 20% de ellos, deben tolerar el trasplante en ausencia de drogas inmunosupresoras, sin desarrollar rechazo o p\u00e9rdida del injerto. Estos  pacientes se beneficiaran de la disminuci\u00f3n de los efectos secundarios de la is a nivel  renal y cardiovascular. 2.\tSi existe una reposici\u00f3n de c\u00e9lulas endoteliales en el injerto hep\u00e1tico con c\u00e9lulas endoteliales con fenotipo del receptor, se podr\u00eda facilitar el reconocimiento del injerto hep\u00e1tico como propio y as\u00ed favorecer el proceso de tolerancia. 3.\tDada cuenta de la importancia documentada de las c\u00e9lulas t reguladoras en el control de los procesos de obtenci\u00f3n de tolerancia, el estudio de la evoluci\u00f3n de estas subpoblaciones celulares a trav\u00e9s de sus distintos marcadores (cd4, cd25, foxp3) y ,en particular, de la expresi\u00f3n de foxp3 en c\u00e9lulas mononucleares de sangre perif\u00e9rica, de forma prospectiva en pacientes que son sometidos a retirada de la is, nos permitir\u00e1 analizar el comportamiento de estas c\u00e9lulas t reguladoras durante el proceso de tolerancia. Adem\u00e1s, ser\u00e1 posible analizar las diferencias de expresi\u00f3n de estos marcadores o poblaciones celulares entre individuos que van a tolerar e individuos no tolerantes, lo que podr\u00eda tener un valor pron\u00f3stico.   para poder validar estas hip\u00f3tesis, nos planteamos, en consecuencia, los siguientes  objetivos: 1\u00c2\u00ba.\tRetirar completamente los f\u00e1rmacos inmunosupresores en un grupo de pacientes seleccionados con trasplante hep\u00e1tico y examinar el posible impacto de dicha retirada sobre la funci\u00f3n renal y diversos factores de riesgo cardiovascular.      2\u00c2\u00ba.\tAnalizar el quimerismo endotelial hep\u00e1tico antes y despu\u00e9s de la retirada programada de is en pacientes con trasplante hep\u00e1tico y su posible relaci\u00f3n con la respuesta (tolerancia o rechazo) al injerto hep\u00e1tico. 3\u00c2\u00ba.\tEvaluar de forma cont\u00ednua y prospectiva el perfil din\u00e1mico de las c\u00e9lulas t reguladoras y la expresi\u00f3n de foxp3 en c\u00e9lulas mononucleares perif\u00e9ricas durante la retirada progresiva de inmunosupresi\u00f3n, analizando si este perfil podr\u00eda ayudar o no a identificar los pacientes que desarrollan posteriormente tolerancia operacional.  pacientes y m\u00e9todo se realizaron tres estudios en tres grupos de estos 22 pacientes. A) en el  grupo 1 (n=20 pacientes), analizamos la posibilidad real de poder retirar completamente la inmunosupresi\u00f3n y el impacto de dicha retirada sobre la funci\u00f3n renal y distintos factores de riesgo cardiovascular (estudio 1). B) en el  grupo 2 (n=5 pacientes), se analiz\u00f3 el quimerismo endotelial en el h\u00edgado antes y despu\u00e9s de la retirada de la inmunosupresi\u00f3n y su relaci\u00f3n con la respuesta (tolerancia o rechazo) en el injerto hep\u00e1tico (estudio 2). C) en el grupo 3 (n=12  pacientes), se estudi\u00f3 de forma prospectiva el perfil din\u00e1mico de las c\u00e9lulas t reguladoras y la expresi\u00f3n de foxp3 en c\u00e9lulas mononucleares perif\u00e9ricas durante la retirada progresiva de inmunosupresi\u00f3n y se analiz\u00f3 si este perfil podr\u00eda ayudar a identificar los pacientes que desarrollar\u00edan posteriormente tolerancia operacional (estudio 3). resultados: en 8 de 20 pacientes (40%) se pudo retirar completamente la is (grupo tolerante,t) permaneciendo sin is hasta el \u00faltimo control entre 10 y 132 meses (media \u00c2\u00b1 de: 61\u00c2\u00b1 39 meses; mediana: 47,5 meses). Los pacientes tolerantes mejoraron sus par\u00e1metros de riesgo cardiovascular como la presi\u00f3n arterial, los niveles de colesterol y triglic\u00e9ridos y niveles de glucemia mejorando adem\u00e1s la funci\u00f3n renal. En 5 pacientes en los que se estudi\u00f3 el quimerismo de c\u00e9lulas endoteliales en el injerto hep\u00e1tico no pudimos relacionar dicho quimerismo con la presencia de tolerancia. En 5 pacientes tolerantes comparados con 7 no tolerantes se pudo observar un aumento de mrna de foxp3 antes de la retirada completa de inmunosupresi\u00f3n. conclusiones:  1.\tLa retirada completa de inmunosupresi\u00f3n puede realizarse hasta en un 40% de pacientes seleccionados con trasplante hep\u00e1tico.  2.\tLa tolerancia cl\u00ednica operacional puede permanecer estable a largo plazo, al menos persistiendo hasta un periodo  de 5 a\u00f1os. 3.\tEn los pacientes con tolerancia cl\u00ednica operacional mejoran los par\u00e1metros de funci\u00f3n renal y disminuyen los factores de riesgo cardiovascular, como son la hipertensi\u00f3n arterial, la hiperuricemia y la hipercolesterolemia y, adem\u00e1s, se consigue un mejor control de la diabetes. 4.\tEl quimerismo endotelial en el h\u00edgado trasplantado es un fen\u00f3meno frecuente y no est\u00e1 relacionado con la inducci\u00f3n de tolerancia en los pacientes con trasplante hep\u00e1tico durante la retirada completa de la inmunosupresi\u00f3n. 5.\tEl incremento de c\u00e9lulas t reguladoras cd4+cd25high y del mrna de foxp3 se asocia a tolerancia operacional en los pacientes con trasplante hep\u00e1tico durante la retirada de inmunosupresi\u00f3n y este fen\u00f3meno, que acontece de forma precoz, antes de concluir la retirada completa de la inmunosupresi\u00f3n, no ocurre en los pacientes a los que no se puede retirar la inmunosupresi\u00f3n, por lo que podr\u00eda utilizarse como test predictivo de los pacientes tolerantes.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Retirada de la inmunosupresi\u00f3n en el trasplante hep\u00e1tico: la tolerancia cl\u00ednica operacional depende de la expresi\u00f3n de c\u00e9lulas t reguladoras, disminuye el rieesgo cardiovascular y mejora la funci\u00f3n renal.<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Retirada de la inmunosupresi\u00f3n en el trasplante hep\u00e1tico: la tolerancia cl\u00ednica operacional depende de la expresi\u00f3n de c\u00e9lulas t reguladoras, disminuye el rieesgo cardiovascular y mejora la funci\u00f3n renal. <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Jos\u00e9 Antonio Pons Mi\u00f1ano <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Murcia<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 19\/11\/2010<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Pascual Parrilla Paricio<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: valentin Cuervas mons <\/li>\n<li>Jos\u00e9 Yelamos lopez (vocal)<\/li>\n<li>Francisco Sanchez bueno (vocal)<\/li>\n<li>martin Prieto castillo (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Jos\u00e9 Antonio Pons Mi\u00f1ano Retirada de la inmunosupresi\u00f3n en el trasplante hep\u00e1tico: la tolerancia clinica 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