{"id":105317,"date":"2018-03-11T10:28:48","date_gmt":"2018-03-11T10:28:48","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/estudio-molecular-del-sa%c2%adndrome-nefrotico-cortico-resistente\/"},"modified":"2018-03-11T10:28:48","modified_gmt":"2018-03-11T10:28:48","slug":"estudio-molecular-del-sa%c2%adndrome-nefrotico-cortico-resistente","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/estudio-molecular-del-sa%c2%adndrome-nefrotico-cortico-resistente\/","title":{"rendered":"Estudio molecular del s\u00edndrome nefr\u00f3tico c\u00f3rtico-resistente"},"content":{"rendered":"

Tesis doctoral de Sheila Santin Gonzalez <\/strong><\/h2>\n

El s\u00edndrome nefr\u00f3tico (sn) es una entidad cl\u00ednica caracterizada por una proteinuria superior a 3,5 g\/24h en adultos y 40 mg\/h\/m2 en ni\u00f1os, hipoalbuminemia, hipercolesterolemia y frecuentemente por edemas. El sn puede ser primario (idiop\u00e1tico, causa desconocida) o secundario a otras enfermedades (sist\u00e9micas, metab\u00f3licas, infecciosas). Su incidencia anual en estados unidos y europa se estima en 1-3 cada 100.000 habitantes, con una preValencia acumulada de 16 casos cada 100.000 habitantes. Actualmente se conoce que la fisiopatolog\u00eda del sn radica en el aumento de la permeabilidad de la barrera de filtraci\u00f3n glomerular y la consiguiente p\u00e9rdida de prote\u00ednas por la orina (proteinuria). La respuesta a la corticoterapia (sensibilidad o resistencia) permite definir dos grupos de pacientes. El primero, formado por la mayor\u00eda de pacientes, responde a la terapia corticoidea y muestra una evoluci\u00f3n favorable. El segundo, es c\u00f3rtico-resistente y padece el llamado sn c\u00f3rtico-resistente (sncr) con progresi\u00f3n a insuficiencia renal cr\u00f3nica terminal (irct). En estos casos la lesi\u00f3n renal suele ser glomeruloesclerosis segmentaria y focal (gesf), que se desarrolla progresivamente y desemboca en una esclerosis glomerular completa. Algunos pacientes con sncr tienen una base gen\u00e9tica. En estos casos, la alteraci\u00f3n molecular responsable del sncr se produce en los genes que codifican ciertas prote\u00ednas esenciales para el mantenimiento de la integridad de la barrera de filtraci\u00f3n glomerular en el podocito. el objetivo global de esta tesis ha sido profundizar en el conocimiento de las bases moleculares del sncr, elucidando el espectro de mutaciones en los genes podocitarios responsables de las formas gen\u00e9ticas del sncr, con la finalidad de establecer correlaciones genotipo-fenotipo y elaborar un algoritmo de diagn\u00f3stico gen\u00e9tico para esta enfermedad. por un lado, se realiz\u00f3 el an\u00e1lisis mutacional por secuenciaci\u00f3n directa de los genes nphs1, nphs2, trpc6, cd2ap, wt1 (exones 8 y 9) y actn4 (exones 1 10) y, por otro, se recopilaron los siguientes datos cl\u00ednicos: edad de aparici\u00f3n del sn, presencia de otros familiares afectos, respuesta al tratamiento, histolog\u00eda renal, progresi\u00f3n a irct y recidiva del sn tras el transplante renal. Para determinar la patogenicidad de las variantes de secuencia detectadas en los diferentes genes podocitarios, se desarroll\u00f3 un sistema de evaluaci\u00f3n in silico que se basa en la diferencia biof\u00edsica y bioqu\u00edmica entre el amino\u00e1cido normal y el mutado, la conservaci\u00f3n evolutiva del residuo entre las prote\u00ednas ort\u00f3logas y hom\u00f3logas e informaci\u00f3n contextual complementaria (datos poblacionales, programas de predicci\u00f3n predicci\u00f3n de funci\u00f3n y estructura proteica). se identificaron 3 nuevas substituciones missense en el gen trpc6 en 2 pacientes sin ning\u00fan otro familiar cl\u00ednicamente afectado y en un caso de gesf familiar. Esto representa la primera vez que se describen mutaciones en este gen en ni\u00f1os y adultos con formas no familiares de gesf. Adem\u00e1s, parece que trpc6 es un gen con una penetrancia incompleta que contribuye a la enfermedad glomerular en un escenario en el que intervienen diversos factores gen\u00e9ticos y ambientales (multi-hit setting). se encontraron mutaciones patog\u00e9nicas en heterocigosis compuesta o en homocigosis en el gen nphs1 en 5 casos familiares y en 7 pacientes sin ning\u00fan otro familiar afectado, incluyendo un paciente con una aparici\u00f3n del sncr a la edad de 27. El hallazgo de mutaciones patog\u00e9nicas en este gen en un paciente con sncr de debut en la edad adulta ampl\u00eda el espectro de enfermedad renal causada por mutaciones en el gen nphs1. se identificaron mutaciones patog\u00e9nicas en heterocigosis compuesta o en homocigosis en el gen nphs2 en 7 pacientes con sncr de aparici\u00f3n en la ni\u00f1ez. Se identificaron tambi\u00e9n 6 pacientes con sncr de aparici\u00f3n en la ni\u00f1ez tard\u00eda o en la edad adulta portadores de la variante p.R229q en heterocigosis compuesta con una mutaci\u00f3n patog\u00e9nica, mayoritariamente la p.A284v. Se estudi\u00f3 la frecuencia de la variante p.R229q en pacientes de la poblaci\u00f3n general y se observ\u00f3 que dicha variante era m\u00e1s frecuente entre los pacientes con sncr que entre los controles (or=2.65; p=0.02). Los cromosomas portadores de la mutaci\u00f3n patog\u00e9nica p.A284v compart\u00edan el mismo haplotipo, de igual forma que los cromosomas portadores de la variante p.R229q, lo que sugiere un origen \u00fanico de estas sustituciones. Adem\u00e1s, los pacientes con una mutaci\u00f3n patog\u00e9nica y la variante p.R229q presentaron el sn a una edad m\u00e1s tard\u00eda y progresaron hacia insuficiencia renal cr\u00f3nica terminal (irct) de una forma m\u00e1s lenta que los pacientes con dos mutaciones patog\u00e9nicas en nphs2. El an\u00e1lisis mutacional del gen nphs2 tiene valor cl\u00ednico tanto en los pacientes con sncr de aparici\u00f3n en la ni\u00f1ez como en los pacientes con sncr de aparici\u00f3n en la edad adulta. En el caso de pacientes con sncr en la edad adulta, el primer paso debe ser el rastreo de la p.R229q y, si es positiva, continuar con la secuenciaci\u00f3n de la p.A284v en pacientes de origen espa\u00f1ol. no se detectaron mutaciones patog\u00e9nicas en los genes actn4 y cd2ap. Se identificaron con 4 mutaciones diferentes en el gen wt1 en 5 pacientes, 2 de las cuales no hab\u00edan sido descritas previamente en la literatura. en global, se detectaron mutaciones patog\u00e9nicas en el 34% (37 de 110) de los pacientes con sncr (nphs1, nphs2, wt1, trpc6, actn4 y cd2ap: 14.5%, 12.0%, 4.5%, 3.5%, 0% y 0%, respectivamente), lo que representa el 63% (15\/24) de los casos familiares y el 26% (22\/86) de los pacientes espor\u00e1dicos. Se identificaron mutaciones en el 100% de los pacientes con aparici\u00f3n neonatal (0 – 3 meses) y en el 72% de los pacientes con aparici\u00f3n infantil (4 – 12 meses). En cambio, la tasa de detecci\u00f3n de mutaciones en los casos con aparici\u00f3n en la ni\u00f1ez temprana (1 – 5 a\u00f1os) fue del 24 %. Los pacientes con edad de inicio entre los 6 y los 12 a\u00f1os presentaron mutaciones en el 36% de los casos. Finalmente, el 13% de las familias con edad de aparici\u00f3n en la adolescencia (13 – 17 a\u00f1os) y el 14% con aparici\u00f3n en la edad adulta (\u00c2\u00bf 18 a\u00f1os) pueden ser explicados por mutaciones en alguno de estos genes. En los pacientes con sn cong\u00e9nito, nphs1 fue el gen donde se detectaron m\u00e1s mutaciones; en cambio, en los otros grupos de edad fue el gen nphs2. Ninguno de los pacientes portadores de mutaciones patog\u00e9nicas respondi\u00f3 a los corticoides. No obstante, se observ\u00f3 una remisi\u00f3n parcial en 6 pacientes tratados con agentes inmunosupresores y\/o con agentes inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina. Por otra parte, los pacientes con mutaciones en el gen nphs1 mostraron una progresi\u00f3n hacia irct significativamente m\u00e1s r\u00e1pida que los pacientes con mutaciones en el gen nphs2. Ninguno de los pacientes portadores de mutaciones que fueron transplantados, presentaron recidiva de la nefropat\u00eda de origen. en base a nuestros resultados, proponemos un algoritmo de diagn\u00f3stico gen\u00e9tico para el sncr basado en la edad de aparici\u00f3n de la enfermedad y seg\u00fan se trate de un caso familiar o espor\u00e1dico. El an\u00e1lisis mutacional de estos genes podocitarios tiene un valor cl\u00ednico en todos los grupos de edad, especialmente en los ni\u00f1os. En este grupo se recomienda realizar el an\u00e1lisis de mutaciones antes que la biopsia renal puesto que se trata de un m\u00e9todo de diagn\u00f3stico no invasivo.<\/p>\n

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Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00abEstudio molecular del s\u00edndrome nefr\u00f3tico c\u00f3rtico-resistente<\/strong>\u00ab<\/h3>\n
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  • T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Estudio molecular del s\u00edndrome nefr\u00f3tico c\u00f3rtico-resistente <\/li>\n
  • Autor:<\/strong>\u00a0 Sheila Santin Gonzalez <\/li>\n
  • Universidad:<\/strong>\u00a0 Aut\u00f3noma de barcelona<\/li>\n
  • Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 30\/11\/2010<\/li>\n<\/ul>\n

     <\/p>\n

    Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n
      \n
    • Director de la tesis<\/strong>\n
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      • Roser Torra Balcells<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n
      • Tribunal<\/strong>\n
          \n
        • Presidente del tribunal: Jes\u00fas Egido de los rios <\/li>\n
        • victor Manuel Garcia nieto (vocal)<\/li>\n
        • (vocal)<\/li>\n
        • (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n

           <\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

          Tesis doctoral de Sheila Santin Gonzalez El s\u00edndrome nefr\u00f3tico (sn) es una entidad cl\u00ednica caracterizada por una proteinuria superior a […]<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"site-sidebar-layout":"default","site-content-layout":"","ast-site-content-layout":"","site-content-style":"default","site-sidebar-style":"default","ast-global-header-display":"","ast-banner-title-visibility":"","ast-main-header-display":"","ast-hfb-above-header-display":"","ast-hfb-below-header-display":"","ast-hfb-mobile-header-display":"","site-post-title":"","ast-breadcrumbs-content":"","ast-featured-img":"","footer-sml-layout":"","theme-transparent-header-meta":"","adv-header-id-meta":"","stick-header-meta":"","header-above-stick-meta":"","header-main-stick-meta":"","header-below-stick-meta":"","astra-migrate-meta-layouts":"default","ast-page-background-enabled":"default","ast-page-background-meta":{"desktop":{"background-color":"var(--ast-global-color-4)","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""},"tablet":{"background-color":"","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""},"mobile":{"background-color":"","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""}},"ast-content-background-meta":{"desktop":{"background-color":"var(--ast-global-color-5)","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""},"tablet":{"background-color":"var(--ast-global-color-5)","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""},"mobile":{"background-color":"var(--ast-global-color-5)","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""}},"footnotes":""},"categories":[1],"tags":[5119,167054,212462,192424],"class_list":["post-105317","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-sin-categoria","tag-jesus-egido-de-los-rios","tag-roser-torra-balcells","tag-sheila-santin-gonzalez","tag-victor-manuel-garcia-nieto"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/105317","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=105317"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/105317\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=105317"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=105317"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=105317"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}