{"id":106281,"date":"2018-03-11T10:30:10","date_gmt":"2018-03-11T10:30:10","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/desregulacion-epigenetica-en-autoinmunidad-y-cancer\/"},"modified":"2018-03-11T10:30:10","modified_gmt":"2018-03-11T10:30:10","slug":"desregulacion-epigenetica-en-autoinmunidad-y-cancer","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/biologia-molecular\/desregulacion-epigenetica-en-autoinmunidad-y-cancer\/","title":{"rendered":"Desregulaci\u00f3n epigen\u00e9tica en autoinmunidad y c\u00e1ncer."},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Biola Mar\u00eda Javierre Martinez <\/strong><\/h2>\n<p>La epigen\u00e9tica es una de las \u00e1reas cient\u00edficas de m\u00e1s r\u00e1pida expansi\u00f3n. Desde que conrad waddington acu\u00f1\u00f3 el t\u00e9rmino en 1942, se han logrado grandes avances en el contexto de la biolog\u00eda celular y en la patog\u00e9nesis de diferentes enfermedades. La epigen\u00e9tica se ha definido cl\u00e1sicamente como el estudio de los cambios reversibles y potencialmente heredables en la expresi\u00f3n g\u00e9nica que no implican alteraciones de la secuencia g\u00e9nica (jones, 1999). Esta disciplina cient\u00edfica analiza la metilaci\u00f3n del \u00e1cido desoxirribonucleico y las modificaciones de histonas, que en conjunto juegan un papel esencial en el establecimiento del transcriptoma celular y consecuentemente en la determinaci\u00f3n del fenotipo (egger, 2004; jones, 1999). Las marcas epigen\u00e9ticas est\u00e1n condicionadas por los factores ambientales y por el envejecimiento (jaenisch, 2003; liu, 2003). Estas dos relaciones quedan ilustradas por los gemelos monocig\u00f3ticos (mz), en los que tanto sus fenotipos, incluyendo la susceptibilidad a desarrollar enfermedades complejas, como sus perfiles epigen\u00e9ticos divergen a medida que envejecen, a pesar de ser gen\u00e9ticamente id\u00e9nticos entre s\u00ed (fraga, 2005 b).  en mam\u00edferos, la regulaci\u00f3n epigen\u00e9tica es un proceso esencial para el silenciamiento de las secuencias endopar\u00e1sitas, la expresi\u00f3n diferencial de genes imprintados, la disminuci\u00f3n de la dosis g\u00e9nica mediante la inactivaci\u00f3n de un cromosoma x en hembras y la diferenciaci\u00f3n celular (ji, 2010; lund, 2004). Debido a la cantidad de procesos biol\u00f3gicos que dependen de la regulaci\u00f3n epigen\u00e9tica, es f\u00e1cilmente comprensible la estrecha relaci\u00f3n existente entre los procesos de desregulaci\u00f3n epigen\u00e9tica y la enfermedad (portela, 2010). Por ejemplo, las alteraciones epigen\u00e9ticas en c\u00e9lulas hematopoy\u00e9ticas pueden generar la destrucci\u00f3n del fino equilibrio existente entre un correcto sistema de defensa, el desarrollo de procesos autoinmunes o una neoplasia hematol\u00f3gica (richardson, 2008).   la desregulaci\u00f3n epigen\u00e9tica ha sido descrita como una de las principales causas y consecuencias de desarrollo de c\u00e1ncer. Pero la desregulaci\u00f3n epigen\u00e9tica no solo es un factor etiol\u00f3gico clave en el desarrollo y la progresi\u00f3n tumoral, sino que existen numerosas enfermedades para las cuales tambi\u00e9n se han descrito alteraciones de \u00e9ste tipo enfermedades gen\u00e9ticamente complejas, es decir, patolog\u00edas cuya etiolog\u00eda se asocia a m\u00faltiples genes. Dentro de esta agrupaci\u00f3n se incluyen entre otros diversos des\u00f3rdenes neurol\u00f3gicos como el alzheimer, patolog\u00edas cardiovasculares o enfermedades autoinmunes. En la mayor\u00eda de las enfermedades gen\u00e9ticamente complejas, para el desarrollo de la patolog\u00eda es necesario, adem\u00e1s de una susceptibilidad gen\u00e9tica, un factor ambiental desencadenante. El componente ambiental en este tipo de enfermedades se evidencia al observar las elevadas tasas de discordancia para el desarrollo de estas patolog\u00edas en gemelos mz, a pesar de ser gen\u00e9ticamente id\u00e9nticos. Los factores ambientales poseen la capacidad de modificaci\u00f3n del perfil epigen\u00e9tico. Por ello, pueden participar directamente en la desregulaci\u00f3n epigen\u00e9tica en aquellos individuos que desarrollan la enfermedad.  los des\u00f3rdenes autoinmunes son enfermedades multifactoriales en las que, bajo un contexto de susceptibilidad gen\u00e9tica, diversos factores ambientales son necesarios para el desencadenamiento de la enfermedad. Varias l\u00edneas de evidencia indican que la dieta o el estilo de vida son capaces de modular la aparici\u00f3n de un proceso autoinmune en una persona con predisposici\u00f3n g\u00e9nica, en parte, a trav\u00e9s de cambios epigen\u00e9ticos.  la desregulaci\u00f3n epigen\u00e9tica en autoinmunidad es un campo cient\u00edfico poco explorado. Aunque el papel epigen\u00e9tico ha sido aceptado en base a diferentes observaciones previas, no existe un conocimiento profundo sobre los cambios de metilaci\u00f3n del adn asociados a este tipo de patolog\u00edas. Por ello, esta tesis doctoral ha permitido describir con mayor precisi\u00f3n las alteraciones epigeneticas asociadas a diferentes enfermedades autoinmunes, especialmente en lupus eritematoso sist\u00e9mico, as\u00ed como ha permitido fortalecer las conexiones existentes entre autoinmunidad y c\u00e1ncer.  con el objetivo de investigar la contribuci\u00f3n de las alteraciones epigen\u00e9ticas al desarrollo de las enfermedades autoinmunes, as\u00ed como las conexiones existentes entre autoinmunidad y c\u00e1ncer, y teniendo en cuenta todo lo anteriormente expuesto, la presente tesis se estructur\u00f3 en torno a dos objetivos:  1) investigar el estado de metilaci\u00f3n del dna de los promotores de una selecci\u00f3n de genes de susceptibilidad a les  2) utilizar una estrategia high-throughput para ampliar la posible identificaci\u00f3n de nuevos genes que se puedan encontrar desregulados a nivel de metilaci\u00f3n de dna en autoinmunidad.  como se ha citado con anterioridad, se plantearon dos objetivos. Para abordar el primer, se realiz\u00f3 una selecci\u00f3n de nueve genes de susceptibilidad para el les. Inicialmente, se plante\u00f3 realizar el an\u00e1lisis de metilaci\u00f3n del dna en muestras de gemelos mz discordantes para les. Si la posesi\u00f3n de determinados polimorfismos gen\u00e9ticos se asocia a una mayor probabilidad de desarrollar les, cambios de metilaci\u00f3n de las regiones reguladoras de estos genes (y consecuente alteraci\u00f3n del nivel de expresi\u00f3n) tambi\u00e9n podr\u00edan estar relacionados con la etiolog\u00eda de esta enfermedad. Dadas las similitudes existentes entre las enfermedades autoinmunes y la carcinog\u00e9nesis, as\u00ed como el papel de supresi\u00f3n tumoral pose\u00eddo por varios genes de susceptibilidad para el desarrollo del les, tambi\u00e9n se decidi\u00f3 analizar l\u00edneas celulares procedentes de distintos tipos tumorales. Contrariamente a los procesos autoinmunes, existe un profundo conocimiento sobre la desregulaci\u00f3n epigen\u00e9tica en oncog\u00e9nesis. Por ello, la identificaci\u00f3n de puntos en com\u00fan entre los dos grupos de enfermedades podr\u00eda permitir la extrapolaci\u00f3n de informaci\u00f3n epigen\u00e9tica para una mejor comprensi\u00f3n del proceso autoinmune. El estudio epigen\u00e9tico de estos promotores g\u00e9nicos en c\u00e1ncer nos permitir\u00eda conocer en mayor profundidad la relaci\u00f3n existente entre autoinmunidad y c\u00e1ncer, la implicaci\u00f3n de estas alteraciones en les y la funci\u00f3n de los genes implicados.  para alcanzar el segundo objetivo de esta tesis doctoral, se plante\u00f3 el uso de arrays para investigar las alteraciones en los perfiles de metilaci\u00f3n del dna asociadas a tres enfermedades autoinmunes \u00edntimamente relacionadas: les, ar y dm. Para descartar la influencia de los polimorfismos gen\u00e9ticos en la etiolog\u00eda de estos des\u00f3rdenes autoinmunes, el estudio se llev\u00f3 a cabo en parejas de gemelos mz discordantes para dichos procesos autoinmunes. As\u00ed, cada pareja muestral es gen\u00e9ticamente id\u00e9ntica entre s\u00ed por lo que la alteraci\u00f3n autoinmune est\u00e1 estrechamente relacionada a los factores ambientales, influencias externas frecuentemente traducidas en cambios epigen\u00e9ticos.  el presente trabajo de doctorado ha permitido establecer una nueva l\u00ednea de investigaci\u00f3n en el laboratorio donde ha realizado la tesis doctoral. Adem\u00e1s, su trabajo ha contribuido a la profundizaci\u00f3n de un campo cient\u00edfico, la desregulaci\u00f3n epigen\u00e9tica en autoinmunidad, y ha permitido establecer diversas conexiones entre autoinmunidad y c\u00e1ncer.  respecto al primer objetivo anteriormente se\u00f1alado, a pesar del corroborado papel de la desregulaci\u00f3n epigen\u00e9tica en eldesarrollo del lupus eritematoso sist\u00e9mico, nueve genes caracterizados por conferir susceptibilidad para dicha patolog\u00eda no sufren alteraciones en el perfil de metilaci\u00f3n del adn de sus regiones promotoras en esta enfermedad autoinmune pero si en c\u00e1ncer. Aunque los miembros de la familia ikaros poseen m\u00faltiples puntos en com\u00fan, ikzf1 posee un patr\u00f3n distintivo de hipermetilaci\u00f3n de su promotor en c\u00e1ncer colorrectal. Ikaros esta embebido en un punto caliente para la metilaci\u00f3n localizado en la banda cromos\u00f3mica 7p 12.1-12.2 donde su promotor se mantiene desmetilado en c\u00e9lulas normales pero desarrolla metilaci\u00f3n con genes vecinos adicionales en c\u00e1ncer colorrectal. La reintroducci\u00f3n de ikzf1 en c\u00e9lulas tumorales de colon y el posterior an\u00e1lisis por chip on chip nos ha permitido identificar una colecci\u00f3n de dianas directas de este factor transcripcional relacionadas con la progresi\u00f3n del c\u00e1ncer colorrectal. Estos resultados apoyan la teor\u00eda de que el silenciamiento epigen\u00e9tico de largo alcance puede tener efectos funcionales espec\u00edficos en c\u00e1ncer y el contexto cromos\u00f3mico puede imponerse a la influencia de otros elementos reguladores en la determinaci\u00f3n de que genes deben metilarsen durante el proceso tumoral.  conforme al segundo objetivo de la presente tesis doctoral, el estudio a gran escala de los perfiles de metilaci\u00f3n del adn de 15 parejas de gemelos monozig\u00f3ticos discordantes para lupus eritematoso sist\u00e9mico, artritis reumatoide y dermatomiositis revel\u00f3 cambios de metilaci\u00f3n de adn en 49 promotores g\u00e9nicos \u00fanicamente en el caso del lupus eritematoso sist\u00e9mico. El an\u00e1lisis de la ontolog\u00eda g\u00e9nica de estos 49 genes diferencialmentemetilados en lupus eritematoso sist\u00e9mico remarc\u00f3 la implicaci\u00f3n principal de estos en funciones inmunes. Adem\u00e1s, este proyecto identific\u00f3 hipometilaci\u00f3n de las regiones 18s y 28s de la secuencia repetitiva arn ribosomal paralelamente a un descenso global del contenido de 5-metilcitosina en los pacientes lupus eritematoso sist\u00e9mico  las conclusiones generales obtenidas con el desarrollo de esta tesis doctoral son las siguientes: i.\tA pesar del corroborado papel de la desregulaci\u00f3n epigen\u00e9tica en el desarrollo del lupus eritematoso sist\u00e9mico, nueve genes caracterizados por conferir susceptibilidad para dicha patolog\u00eda no sufren alteraciones en el perfil de metilaci\u00f3n del adn de sus regiones promotoras en esta enfermedad autoinmune pero si en c\u00e1ncer. ii.\t Aunque los miembros de la familia ikaros poseen m\u00faltiples puntos en com\u00fan, ikzf1 posee un patr\u00f3n distintivo de hipermetilaci\u00f3n de su promotor en c\u00e1ncer colorrectal. iii.\tIkaros esta embebido en un punto caliente para la metilaci\u00f3n localizado en la banda cromos\u00f3mica 7p 12.1-12.2 donde su promotor se mantiene desmetilado en c\u00e9lulas normales pero desarrolla metilaci\u00f3n con genes vecinos adicionales en c\u00e1ncer colorrectal.  iv.\tLa reintroducci\u00f3n de ikzf1 en c\u00e9lulas tumorales de colon y el posterior an\u00e1lisis por chip on chip nos ha permitido identificar una colecci\u00f3n de dianas directas de este factor transcripcional relacionadas con la progresi\u00f3n del c\u00e1ncer colorrectal.  v.\tEstos resultados apoyan la teor\u00eda de que el silenciamiento epigen\u00e9tico de largo alcance puede tener efectos funcionales espec\u00edficos en c\u00e1ncer y el contexto cromos\u00f3mico puede imponerse a la influencia de otros elementos reguladores en la determinaci\u00f3n de que genes deben metilarsen durante el proceso tumoral.  vi.\tPor otro lado, el estudio de c\u00e9lulas sangu\u00edneas blancas procedentes de 15 parejas de gemelos monozig\u00f3ticos discordantes para lupus eritematoso sist\u00e9mico, artritis reumatoide y dermatomiositis revel\u00f3 cambios de metilaci\u00f3n de adn en 49 promotores g\u00e9nicos \u00fanicamente en el caso del lupus eritematoso sist\u00e9mico.  vii.\t El an\u00e1lisis de la ontolog\u00eda g\u00e9nica de estos 49 genes diferencialmente metilados en lupus eritematoso sist\u00e9mico remarc\u00f3 la implicaci\u00f3n principal de estos en funciones inmunes.  viii.\tEstos cambios de metilaci\u00f3n ocurren paralelamente a un descenso global del contenido de 5-metilcitosina acompa\u00f1ado de cambios de metilaci\u00f3n del adn y de expresi\u00f3n del arn ribos\u00f3mico.   ix.\tEstos datos no solo identifican marcadores potencialmente relevantes para la caracterizaci\u00f3n cl\u00ednica de los pacientes con lupus eritematoso sist\u00e9mico, sino que destacan la noci\u00f3n de que los cambios epigen\u00e9ticos pueden ser cr\u00edticos en la manifestaci\u00f3n cl\u00ednica de las enfermedades autoinmunes.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Desregulaci\u00f3n epigen\u00e9tica en autoinmunidad y c\u00e1ncer.<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Desregulaci\u00f3n epigen\u00e9tica en autoinmunidad y c\u00e1ncer. <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Biola Mar\u00eda Javierre Martinez <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Aut\u00f3noma de Madrid<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 14\/01\/2011<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Manel Esteller Badosa<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: jose Fernandez piqueras <\/li>\n<li>david Monk (vocal)<\/li>\n<li>pablo daniel Lapunzina  badia (vocal)<\/li>\n<li>Miguel angel Peinado morales (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Biola Mar\u00eda Javierre Martinez La epigen\u00e9tica es una de las \u00e1reas cient\u00edficas de m\u00e1s r\u00e1pida expansi\u00f3n. Desde [&hellip;]<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"site-sidebar-layout":"default","site-content-layout":"","ast-site-content-layout":"","site-content-style":"default","site-sidebar-style":"default","ast-global-header-display":"","ast-banner-title-visibility":"","ast-main-header-display":"","ast-hfb-above-header-display":"","ast-hfb-below-header-display":"","ast-hfb-mobile-header-display":"","site-post-title":"","ast-breadcrumbs-content":"","ast-featured-img":"","footer-sml-layout":"","theme-transparent-header-meta":"","adv-header-id-meta":"","stick-header-meta":"","header-above-stick-meta":"","header-main-stick-meta":"","header-below-stick-meta":"","astra-migrate-meta-layouts":"default","ast-page-background-enabled":"default","ast-page-background-meta":{"desktop":{"background-color":"var(--ast-global-color-4)","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""},"tablet":{"background-color":"","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""},"mobile":{"background-color":"","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""}},"ast-content-background-meta":{"desktop":{"background-color":"var(--ast-global-color-5)","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""},"tablet":{"background-color":"var(--ast-global-color-5)","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""},"mobile":{"background-color":"var(--ast-global-color-5)","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""}},"footnotes":""},"categories":[36483],"tags":[213966,213967,14602,60398,33987,203079],"class_list":["post-106281","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-biologia-molecular","tag-biola-maria-javierre-Martinez","tag-david-monk","tag-jose-fernandez-piqueras","tag-manel-esteller-badosa","tag-miguel-angel-peinado-morales","tag-pablo-daniel-lapunzina-badia"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/106281","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=106281"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/106281\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=106281"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=106281"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=106281"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}