{"id":106566,"date":"2018-03-11T10:30:33","date_gmt":"2018-03-11T10:30:33","guid":{"rendered":""},"modified":"2018-03-11T10:30:33","modified_gmt":"2018-03-11T10:30:33","slug":"desarrollo-de-nuevas-estrategias-terapeuticas-en-el-tratamiento-de-la-hepatitis-b-cronica-mediante-la-administracion-de-un-adenovirus-de-alta-capacidad-que-expresa-de-forma-inducible-el-gen-de-la-inte","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/enfermedades-infecciosas\/desarrollo-de-nuevas-estrategias-terapeuticas-en-el-tratamiento-de-la-hepatitis-b-cronica-mediante-la-administracion-de-un-adenovirus-de-alta-capacidad-que-expresa-de-forma-inducible-el-gen-de-la-inte\/","title":{"rendered":"Desarrollo de nuevas estrategias terape\u00faticas en el tratamiento de la hepatitis b cr\u00f3nica mediante la administraci\u00f3n de un adenovirus de alta capacidad que expresa de forma inducible el gen de la interleuquina 12 en combinaci\u00f3n con terapias que interfieren con la actividad de las c\u00e9lulas t reguladoras"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Itziar Otano Andr\u00e9s <\/strong><\/h2>\n<p>La infecci\u00f3n por el virus de la hepatitis b (hbv) constituye una de las enfermedades virales m\u00e1s frecuentes a nivel mundial. Se estima que 2 mil millones de personas son portadoras del hbv, de las cuales 350 millones desarrollan una hepatitis cr\u00f3nica. La infecci\u00f3n cr\u00f3nica por hbv es la principal responsable del carcinoma hepatocelular (hcc). Cuando la infecci\u00f3n tiene lugar en la edad adulta, se desarrolla una infecci\u00f3n aguda autolimitada, pero en un porcentaje significativo de enfermos (5%) progresa hacia infecci\u00f3n cr\u00f3nica. Sin embargo, si la infecci\u00f3n se produce durante el primer a\u00f1o de vida, el porcentaje de cronificaci\u00f3n es del 90%. La enfermedad cr\u00f3nica ha sido definida como una necroinflamaci\u00f3n cr\u00f3nica debida a la persistencia del hbv. La marmota monax es un importante modelo animal para el estudio de la infecci\u00f3n cr\u00f3nica por hbv. La marmota se infecta de manera natural por el virus de la hepatitis de la marmota (whv), el cual es muy similar al hbv. Ambos virus pertenecen a la familia hepadnaviridae compartan la misma organizaci\u00f3n gen\u00f3mica, mecanismo de replicaci\u00f3n y expresi\u00f3n g\u00e9nica. La hepatitis cr\u00f3nica de la marmota se caracteriza por presentar una viremia muy elevada, niveles basales de alt comparables a los de marmotas no infectadas y lesiones hep\u00e1ticas similares a las humanas. La respuesta inmune del hu\u00e9sped juega un papel esencial en el control y en la patogenia de la infecci\u00f3n por hbv. Aquellos pacientes que desarrollan una respuesta inmune primaria robusta multiespec\u00edfica y policlonal, se recuperan tras la infecci\u00f3n aguda y eliminan el virus. Por el contrario, en aquellos pacientes con infecci\u00f3n cr\u00f3nica, se observa una respuesta inmune primaria incompleta y su respuesta adaptativa es de baja intensidad o indetectable, lo cual deriva en una infecci\u00f3n persistente, y que adem\u00e1s es responsable del da\u00f1o hep\u00e1tico continuado. Aunque todav\u00eda se desconocen las causas de las diferencias en la inmunidad adaptativa entre pacientes infectados cr\u00f3nicamente y los que consiguen eliminar la infecci\u00f3n, se han observado ciertos factores que favorecen la progresi\u00f3n de la cronicidad como ciertas citoquinas anti-inflamatorias (tgf-&#946;1, il-10), o las c\u00e9lulas t reguladoras. Estudios recientes realizados por nuestro grupo mostraron que la transferencia g\u00e9nica al h\u00edgado de la il-12 a marmotas cr\u00f3nicamente infectadas por el whv mediante un adenovirus de alta capacidad, result\u00f3 en la resoluci\u00f3n de la enfermedad en el 50% de los animales, \u00fanicamente en aquellos con una viremia basal menor de 1010 genomas virales\/ml (crettaz, otano 2009). Sin embargo, en los animales con una viremia basal mayor de 1010 genomas virales\/ml no detectamos ning\u00fan descenso significativo en la viremia. El an\u00e1lisis de expresi\u00f3n mediante pcrq del marcador de c\u00e9lulas t reguladoras foxp3, los inhibidores de actividad (pd-1 y pdl-1) y las citoquinas inmunosupresoras (tgf-&#946;1 e il-10); mostr\u00f3 que se encontraban significativamente sobre expresados en el tejido hep\u00e1tico de las marmotas cr\u00f3nicamente infectadas por whv con respecto a las marmotas sanas. Por ello, decidimos tratar a marmotas cr\u00f3nicamente infectadas por el whv y de alta viremia con la inmuno estimulaci\u00f3n con il-12 en combinaci\u00f3n con inhibidores de la actividad del tgf-&#946;1, o depleci\u00f3n de las c\u00e9lulas treg mediante administraci\u00f3n de bajas dosis de ciclofosfamida. Nuestros resultados muestranc\u00f3mo estas terapias llevan a la reactivaci\u00f3n transitoria de los pbls en cuanto a su estimulaci\u00f3n con il-12m, y en algunos casos se consigue romper la tolerancia frente a ant\u00edgenos virales. Sin embargo, en ning\u00fan caso se consigue disminuir la carga viral. Adem\u00e1s, aunque de forma transitoria reduzcamos el ambiente inmunosupresor del h\u00edgado, en todos los casos tras el tratamiento \u00e9ste se ve aumentado. En estos momentos pensamos que para lograr un efecto antiviral debemos combinar la il-12 con m\u00e1s de una estrategia que permita que las c\u00e9lulas efectoras activadas lleven a cabo su acci\u00f3n antiviral.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Desarrollo de nuevas estrategias terape\u00faticas en el tratamiento de la hepatitis b cr\u00f3nica mediante la administraci\u00f3n de un adenovirus de alta capacidad que expresa de forma inducible el gen de la interleuquina 12 en combinaci\u00f3n con terapias que interfieren con la actividad de las c\u00e9lulas t reguladoras<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Desarrollo de nuevas estrategias terape\u00faticas en el tratamiento de la hepatitis b cr\u00f3nica mediante la administraci\u00f3n de un adenovirus de alta capacidad que expresa de forma inducible el gen de la interleuquina 12 en combinaci\u00f3n con terapias que interfieren con la actividad de las c\u00e9lulas t reguladoras <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Itziar Otano Andr\u00e9s <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Navarra<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 29\/01\/2011<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Gloria Gonzales Aseguinolaza<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: margarita Del val latorre <\/li>\n<li>alfonso Mart\u00edn fontecha (vocal)<\/li>\n<li>Juan  Jos\u00e9 Lasarte sagastibelza (vocal)<\/li>\n<li>m. pilar Martin duque (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Itziar Otano Andr\u00e9s La infecci\u00f3n por el virus de la hepatitis b (hbv) constituye una de las [&hellip;]<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"site-sidebar-layout":"default","site-content-layout":"","ast-site-content-layout":"","site-content-style":"default","site-sidebar-style":"default","ast-global-header-display":"","ast-banner-title-visibility":"","ast-main-header-display":"","ast-hfb-above-header-display":"","ast-hfb-below-header-display":"","ast-hfb-mobile-header-display":"","site-post-title":"","ast-breadcrumbs-content":"","ast-featured-img":"","footer-sml-layout":"","theme-transparent-header-meta":"","adv-header-id-meta":"","stick-header-meta":"","header-above-stick-meta":"","header-main-stick-meta":"","header-below-stick-meta":"","astra-migrate-meta-layouts":"default","ast-page-background-enabled":"default","ast-page-background-meta":{"desktop":{"background-color":"var(--ast-global-color-4)","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center 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