{"id":106660,"date":"2011-04-02T00:00:00","date_gmt":"2011-04-02T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/potencial-terapeutico-y-toxicidad-de-inhibidores-de-topoisomerasas-como-antiparasitarios\/"},"modified":"2011-04-02T00:00:00","modified_gmt":"2011-04-02T00:00:00","slug":"potencial-terapeutico-y-toxicidad-de-inhibidores-de-topoisomerasas-como-antiparasitarios","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/accion-de-los-farmacos\/potencial-terapeutico-y-toxicidad-de-inhibidores-de-topoisomerasas-como-antiparasitarios\/","title":{"rendered":"Potencial terap\u00e9utico y toxicidad de inhibidores de topoisomerasas como antiparasitarios"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Celia Fern\u00e1ndez Rubio <\/strong><\/h2>\n<p>Los protozoos par\u00e1sitos del g\u00e9nero leishmania, son responsables de las enfermedades conocidas con el nombre gen\u00e9rico de leishmaniosis. La quimimioterapia disponible frente a estas enfermedades tiene eficacia limitada, es cara, presenta m\u00faltiples efectos secundarios, requiere tratamientos prolongados y con frecuencia favorece la aparici\u00f3n de cepas resistentes. las adn topoisomerasas (top) son enzimas encargadas de resolver problemas topol\u00f3gicos originados en los procesos de replicaci\u00f3n, transcripci\u00f3n y recombinaci\u00f3n del adn. Se han descrito tres tipos de top en funci\u00f3n de sus propiedades catal\u00edticas, gasto energ\u00e9tico y estructura proteica: top tipo i (topi), top tipo ii (top ii) y top tipo iii (top iii). Las topi se subdividen adem\u00e1s en topia y topib.  la topib de leishmania  es una prote\u00edna heterodim\u00e9rica, particularidad que s\u00f3lo comparte con las enzimas de tripanosomas y que la convierte en una potencial diana terap\u00e9utica. En la presente memoria evaluamos el  potencial terap\u00e9utico de una serie de inhibidores de la topib en tres especies de leishmania: l. Major, l. Infantum y l. Donovani. los compuestos seleccionados para el estudio fueron: camptotecina (cpt), topotec\u00e1n (tpt), sn38, irinotec\u00e1n (prof\u00e1rmaco del sn38) y dos indenoisoquinolinas denominadas: am1355 y mnr 2-50.  para ello se realizaron ensayos dosis-respuesta, utilizando estos compuestos en promastigotes de las tres especies de leishmania, as\u00ed como en dos tipos de c\u00e9lulas de mam\u00edfero: raw 264,7 y macr\u00f3fagos peritoneales murinos. En todos los casos utilizamos como control dos f\u00e1rmacos leishmanicidas empleados regularmente en cl\u00ednica: miltefosina y paromomicina. calculando las ic50 de cada compuesto en todas las c\u00e9lulas mencionadas y los \u00edndices terap\u00e9uticos (it) correspondientes, pudimos observar que cpt, tpt y sn38 se comportaron como buenos leishmanicidas aunque con unos its muy bajos, no as\u00ed en el caso de am1355 y mnr 2-50 que mostraron buenos it. La actuaci\u00f3n como potenciales f\u00e1rmacos quedar\u00eda pues restringida a las dos indenoisoquinolinas. por otro lado, caracterizamos la enzima topib de l. Donovani (ldtopib) y estudiamos su comportamiento frente a los inhibidores seleccionados. Para ello, tras su clonaje en un vector biscistr\u00f3nico, el gen que codifica para ldtopib se expres\u00f3 en una cepa de s. Cerevisae aux\u00f3torofa en su propia topib y se purific\u00f3 mediante cromatograf\u00eda en columna. los ensayos de inhibici\u00f3n realizados demuestran que cpt, tpt, sn38, am1355 y mnr 2-50 inhiben la ldtopib a concentraciones inferiores a las que se produce la inhibici\u00f3n de la enzima humana sin embargo, el tiempo de estabilizaci\u00f3n de los complejos enzima-adn formados en el proceso es muy peque\u00f1o. la formaci\u00f3n de complejos enzima-adn estabilizados por los inhibidores tambi\u00e9n se estudi\u00f3 complementariamente in vivo y de todos ellos la cpt fue el compuesto con el que se observ\u00f3 el mayor porcentaje de formaci\u00f3n de estos complejos. nuestro laboratorio ha generado dos cepas transg\u00e9nicas, una de l. Infantum  portadora de forma estable del gen que codifica para la prote\u00edna fluorescente mcherry y otra de l. Major portadora del gen que codifica para la prote\u00edna tambi\u00e9n fluorescente citrina. Como alternativa a los m\u00e9todos cl\u00e1sicos de evaluaci\u00f3n de la citotoxicidad (azul alamar, rojo neutro o mtt), estas cepas se han utilizado para evaluar la citotoxicidad de los distintos inhibidores empleados en el presente trabajo. debido a los buenos it obtenidos con las indenoisoquinolinas am1355 y mnr 2-50, su potencial terap\u00e9utico se prob\u00f3 en infecciones experimentales in vivo. Los resultados mostraron una reducci\u00f3n de la carga parasitaria en h\u00edgado y bazo de los animales tratados con mnr 2-50 y una reducci\u00f3n de la carga parasitaria en el bazo de los tratados con am1355.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Potencial terap\u00e9utico y toxicidad de inhibidores de topoisomerasas como antiparasitarios<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Potencial terap\u00e9utico y toxicidad de inhibidores de topoisomerasas como antiparasitarios <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Celia Fern\u00e1ndez Rubio <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Le\u00f3n<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 04\/02\/2011<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Rosa Mar\u00eda Reguera Torres<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: Francisco Antonio Rojo vazquez <\/li>\n<li>arturo San feliciano martin (vocal)<\/li>\n<li>nestor Carballeira (vocal)<\/li>\n<li>Jos\u00e9 Mar\u00eda Requena solan\u00eda (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Celia Fern\u00e1ndez Rubio Los protozoos par\u00e1sitos del g\u00e9nero leishmania, son responsables de las enfermedades conocidas con el 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