{"id":106826,"date":"2018-03-11T10:30:53","date_gmt":"2018-03-11T10:30:53","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/contribucion-de-somatostatinacortistatinaghrelina-y-sus-receptores-a-la-regulacion-de-la-hormona-del-crecimiento-en-primates-y-roedores-implicacion-en-condiciones-metabolicas-patofisiologicas\/"},"modified":"2018-03-11T10:30:53","modified_gmt":"2018-03-11T10:30:53","slug":"contribucion-de-somatostatinacortistatinaghrelina-y-sus-receptores-a-la-regulacion-de-la-hormona-del-crecimiento-en-primates-y-roedores-implicacion-en-condiciones-metabolicas-patofisiologicas","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/fisiologia-animal\/contribucion-de-somatostatinacortistatinaghrelina-y-sus-receptores-a-la-regulacion-de-la-hormona-del-crecimiento-en-primates-y-roedores-implicacion-en-condiciones-metabolicas-patofisiologicas\/","title":{"rendered":"Contribucion de somatostatina,cortistatina,ghrelina y sus receptores a la regulacion de la hormona del crecimiento en primates y roedores: implicacion en condiciones metabolicas patofisiologicas."},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Jose Cordoba Chacon <\/strong><\/h2>\n<p>La regulaci\u00f3n de la secreci\u00f3n de hormona del crecimiento (gh) se ha considerado cl\u00e1sicamente como resultado de la acci\u00f3n conjunta y coordinada de dos p\u00e9ptidos hipotal\u00e1micos: la hormona liberadora de gh (ghrh) y el factor inhibidor de la secreci\u00f3n de gh (somatostatina, sst). Sin embargo, actualmente el control de la gh se concibe m\u00e1s como un fen\u00f3meno multifactorial, en el que se combinan se\u00f1ales reguladoras adicionales, tanto de origen central, como la cortistatina (cst o cort) y la ghrelina hipotal\u00e1micas, como sist\u00e9micas, como la insulina pancreatica, el factor de crecimiento similar a la insulina (igf-i) del h\u00edgado, los glucocorticoides y la ghrelina producida en el est\u00f3mago. As\u00ed, mientras la ghrelina estimula notablemente la secreci\u00f3n de gh, la cst inhibe su secreci\u00f3n, gracias a su alta homolog\u00eda secuencial, estructural y funcional con la sst. Adem\u00e1s, existen indicios que sugieren que otros p\u00e9ptidos cuya funci\u00f3n hipofisiotr\u00f3pica es poco conocida como son las kisspeptinas, podr\u00edan ejercer un papel regulador sobre las secreciones hormonales hipofisarias. Sin embargo, a pesar de la extensa investigaci\u00f3n de la regulaci\u00f3n ejercida por los sistemas sst\/cst, ghrelina y kisspeptinas sobre la secreci\u00f3n de gh, algunas acciones espec\u00edficas de los mismos permanecen sin explicar en detalle. Entre ellas, destaca el papel espec\u00edfico de dichos sistemas sobre las somatototropas bajo diferentes condiciones pato-fisiol\u00f3gicas. Por todo ello, el principal objetivo de la tesis radica en ampliar el conocimiento de los efectos y la se\u00f1alizaci\u00f3n espec\u00edfica que ejercen sst, cst, ghrelina y kisspeptinas y sus interacciones a nivel hipot\u00e1lamico-hipofisario y sist\u00e9mico bajo diferentes condiciones metab\u00f3licas y patol\u00f3gicas.  para llevar a cabo los objetivos de la presente tesis doctoral se han aplicado diferente t\u00e9cnicas experimentales de biolog\u00eda molecular y celular, fisiolog\u00eda y bioqu\u00edmica. Espec\u00edficamente se han aplicado t\u00e9cnicas de aislamiento de secuencia nucleot\u00eddicas por pcr, clonaci\u00f3n en vectores de expresi\u00f3n eucari\u00f3ticos, transfecci\u00f3n en l\u00edneas celulares heter\u00f3logas, detecci\u00f3n intracelular de prote\u00ednas recombinantes con el uso de anticuerpos y microscop\u00eda confocal, cultivo de l\u00edneas celulares y dispersiones celulares de hip\u00f3fisis de roedores y de primates, an\u00e1lisis de la cin\u00e9tica de calcio libre citos\u00f3lico, medida de concentraci\u00f3n de amp c\u00edclico intracelular, medida de expresi\u00f3n g\u00e9nica por pcr cuantitativa a tiempo real, medida de secreci\u00f3n de hormonas hipofisarias por elisa, mantenimiento de colonias de ratones deficientes en cortistatina o somatostatina, evaluaci\u00f3n de homeostasis de la glucosa con test de tolerancia a la glucosa y a la insulina, t\u00e9cnicas inmunohistol\u00f3gicas, etc. los resultados obtenidos en el presente estudio se resumen en los siguientes: 1)se han identificado nuevas variantes truncadas del receptor de sst\/cst subtipo-5 (sst5) en roedores denominadas sst5tmd4, sst5tmd2 y sst5tmd1, que poseen caracter\u00edsticas celulares y moleculares distintas al sst5 ya que muestran una distinta distribuci\u00f3n tisular y subcelular, su expresi\u00f3n se regula de manera tejido- y ligando-dependiente y presentan respuesta selectiva a sst o cst.  2)el an\u00e1lisis de la expresi\u00f3n de todas las variantes de receptores de sst\/cst (sst1-5) a nivel central, hipofisario y perif\u00e9rico en ratones revel\u00f3 que dichos receptores presentan una expresi\u00f3n diferencial espec\u00edfica de tejido que podr\u00edan estar ejerciendo un papel importante, sobre todo a nivel hipofisario, en las diferencias observadas en secreci\u00f3n de gh entre sexos y bajo condiciones fisiol\u00f3gicas de falta de alimento (ayuno). Adem\u00e1s, la falta de sst y no de cst, induce una disminuci\u00f3n de la expresi\u00f3n de ssts a nivel central y perif\u00e9rico que podr\u00eda ayudar a explicar el incremento de los niveles circulantes de gh en los ratones deficientes en sst.  3)la cst al igual que la sst, es crucial en la regulaci\u00f3n hipofisaria del eje somatotr\u00f3pico y corticotropo aunque los mecanismos reguladores que producen dichos cambios podr\u00edan ser parcialmente diferentes. Por otro lado, nuestros resultados muestran que la falta de cst y no de sst, se relaciona con una disfunci\u00f3n de la home\u00f3stasis gluc\u00eddica dependiente de sexo (machos siendo insulino-resistentes) y que dichos efectos podr\u00edan estar directamente relacionados con las diferencias en los niveles circulantes de ghrelina observados entre ambos sexos. Por \u00faltimo y en contra de lo esperado, hemos demostrado que la cst y la sst ejercen papeles opuestos sobre la regulaci\u00f3n de la secreci\u00f3n de prolactina. En concreto, nuestros datos indican que la cst estimula la secreci\u00f3n de dicha hormona y que dicha acci\u00f3n se ejerce a trav\u00e9s del receptor de ghrelina (ghsr-1a).  4)sst y cst, a bajas dosis (10-17 a 10-13 m), estimulan la secreci\u00f3n de gh en primates a trav\u00e9s del sst5 aumentando los niveles de ampc intracelular. Adem\u00e1s, sst a bajas dosis parecen actuar de manera similar a ghrh pero no a ghrelina (ej. Regulaci\u00f3n de receptores involucrados en la regulaci\u00f3n de la secreci\u00f3n de gh) para modular la funci\u00f3n de las c\u00e9lulas somatotropas. 5)las kisspeptinas, pueden regular positivamente la funci\u00f3n de las c\u00e9lulas gonadotropas [productoras de hormona luteinizante (lh)] y somatotropas (productoras de gh) de manera directa en primates. El papel estimulador de la secreci\u00f3n de lh y gh por las kisspeptinas es ejercida a trav\u00e9s de distintas rutas de se\u00f1alizaci\u00f3n y est\u00e1 claramente influenciado por la presencia de esteroides sexuales.   las conclusiones que se generan de los anteriores resultados son las siguientes: 1) los roedores poseen variantes truncadas del sst5 cuya expresi\u00f3n y regulaci\u00f3n se encuentra bajo control espec\u00edfico de tejido, ambiente hormonal\/metab\u00f3lico y ligando. Asimismo, estas variantes truncadas muestran una distribuci\u00f3n subcelular diferencial al sst5 nativo y median se\u00f1alizaci\u00f3n intracelular espec\u00edfica de ligando (sst vs cst). Por tanto, estas nuevas variantes del sst5 representan una valiosa herramienta experimental con una intr\u00ednseca relevancia patofisiol\u00f3gica. 2) sst y sus receptores influyen en el marcado dimorfismo sexual del patr\u00f3n de secreci\u00f3n de gh y en el aumento de gh inducido por el ayuno mediante cambios espec\u00edficos en su expresi\u00f3n en distintos tejidos involucrados directamente en la regulaci\u00f3n de la secreci\u00f3n de gh, que son claramente dependientes del sexo y de la condici\u00f3n metab\u00f3lica analizada. 3) cst no es un simple an\u00e1logo natural de la sst en la regulaci\u00f3n de secreciones endocrino-metab\u00f3licas. De hecho, cst media acciones espec\u00edficas dependientes de sexo sobre los ejes somatotr\u00f3pico y corticotr\u00f3pico no compartidas por sst y que, en algunos casos, son claramente opuestas como es el caso del papel estimulador de la cst sobre la secreci\u00f3n de prolactina a trav\u00e9s de su uni\u00f3n y se\u00f1alizaci\u00f3n espec\u00edfica del ghs-r1a. Adem\u00e1s, la falta de cst end\u00f3gena ejerce un efecto diferencial a la sst end\u00f3gena sobre la homeostasis de la glucosa de machos. 4) el aumento de los niveles de secreci\u00f3n de gh en respuesta directa a bajas dosis de sst y cst en primates podr\u00eda explicar el efecto rebote sobre la liberaci\u00f3n de gh observado en humanos tras la infusi\u00f3n de sst in vivo. 5) los principales reguladores de la secreci\u00f3n de gh [sst (a altas y bajas dosis), ghrh y ghrelina] act\u00faan a trav\u00e9s de diferentes mecanismos (rutas de se\u00f1al) para ejercer regulaciones homologas y heter\u00f3logas sobre la expresi\u00f3n de sus receptores (sst1-5, ghrh-r y ghs-r) as\u00ed como para modular la secreci\u00f3n de gh. Esta respuesta reguladora de las c\u00e9lulas somatotropas a sus ligandos end\u00f3genos podr\u00eda contribuir de manera relevante a la modulaci\u00f3n de la funci\u00f3n de las dichas c\u00e9lulas bajo condiciones normales o patol\u00f3gicas. 6) las kisspeptinas y su receptor (kiss1r) representan un nivel de control adicional sobre la gl\u00e1ndula hipofisaria, ya que ejercen un papel regulador directo, relevante y a distintos niveles (expresi\u00f3n, secreci\u00f3n y activaci\u00f3n espec\u00edfica de rutas de se\u00f1al intracelular) sobre la funci\u00f3n de las c\u00e9lulas gonadotropas y somatotropas en primates.   en conjunto, el sistema sst\/cst\/sst1-5 y nuevos receptores truncados del sst5 representan una familia creciente de p\u00e9ptidos y receptores que a pesar de sus similitudes pueden ejercer acciones espec\u00edficas gracias a la versatilidad de la interacci\u00f3n de sst\/cst con sus receptores as\u00ed como con los sistemas reguladores de ghrelina\/ghs-r y kisspeptina\/kiss1r. Estas interacciones entre los diferentes sistemas reguladores citados demuestran la existencia de nuevos mecanismos celulares y\/o moleculares, desconocidos hasta la fecha, que podr\u00edan estar ejerciendo un papel fisiol\u00f3gico relevante a nivel hipofisario. De hecho, gracias al uso de nuevos modelos animales (ratones y primates) y t\u00e9cnicas de experimentaci\u00f3n, hemos mostrado que la interacci\u00f3n entre los sistemas reguladores de sst\/cst, ghrelina, kisspeptinas y sus receptores podr\u00edan explicar algunas de las respuesta pato-fisiol\u00f3gicas de las c\u00e9lulas somatotropas y otras c\u00e9lulas hipofisarias que no se entend\u00edan hasta la fecha pero que podr\u00edan tener una clara relevancia y potencial inter\u00e9s para la fisiolog\u00eda humana y la investigaci\u00f3n m\u00e9dica traslacional.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Contribucion de somatostatina,cortistatina,ghrelina y sus receptores a la regulacion de la hormona del crecimiento en primates y roedores: implicacion en condiciones metabolicas patofisiologicas.<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Contribucion de somatostatina,cortistatina,ghrelina y sus receptores a la regulacion de la hormona del crecimiento en primates y roedores: implicacion en condiciones metabolicas patofisiologicas. <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Jose Cordoba Chacon <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 C\u00f3rdoba<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 15\/02\/2011<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Raul Miguel Luque Huertas<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: Francisco Perez jimenez <\/li>\n<li>Antonio  Jes\u00fas (secretario) Martinez fuentes (vocal)<\/li>\n<li>Carlos Dieguez gonzalez (vocal)<\/li>\n<li>hubert Vaudry (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Jose Cordoba Chacon La regulaci\u00f3n de la secreci\u00f3n de hormona del crecimiento (gh) se ha considerado cl\u00e1sicamente 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