{"id":107484,"date":"2018-03-11T10:31:49","date_gmt":"2018-03-11T10:31:49","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/nous-ciclitols-com-a-inhibidors-de-la-glucocerebrosidasa-aplicacio-al-disseny-de-xaperones-farmacola%c2%b2giques-per-al-tractament-de-la-malaltia-de-gaucher\/"},"modified":"2018-03-11T10:31:49","modified_gmt":"2018-03-11T10:31:49","slug":"nous-ciclitols-com-a-inhibidors-de-la-glucocerebrosidasa-aplicacio-al-disseny-de-xaperones-farmacola%c2%b2giques-per-al-tractament-de-la-malaltia-de-gaucher","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/barcelona\/nous-ciclitols-com-a-inhibidors-de-la-glucocerebrosidasa-aplicacio-al-disseny-de-xaperones-farmacola%c2%b2giques-per-al-tractament-de-la-malaltia-de-gaucher\/","title":{"rendered":"Nous ciclitols com a inhibidors de la glucocerebrosidasa. aplicaci\u00f3 al disseny de xaperones farmacol\u00f3giques per al tractament de la malaltia de gaucher"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Ana Trapero Puig <\/strong><\/h2>\n<p>Los trastornos de almacenamiento lisos\u00f3mico son un grupo de enfermedades resultantes del metabolismo anormal de varios sustratos que no se degradan y se acumulan en los lisosomas. Estas enfermedades son el resultado de mutaciones en los genes que codifican enzimas implicadas en el proceso de degradaci\u00f3n. Las estrategias terap\u00e9uticas actuales incluyen la inhibici\u00f3n de la producci\u00f3n de sustrato usando inhibidores de las enzimas implicadas en su bios\u00edntesis o el aumento de la enzima defectiva mediante reemplazo enzim\u00e1tico. La enfermedad de gaucher es el trastorno de almacenamiento lisos\u00f3mico m\u00e1s frecuente y es causada por la acumulaci\u00f3n de glucosilceramida en los lisosomas de los macr\u00f3fagos como consecuencia de la actividad deficiente de la enzima glucocerebrosidasa (gcase). La presencia de mutaciones en el gen precursor de la gcase impide que \u00e9sta se pueda plegar correctamente en el ret\u00edculo endoplasm\u00e1tico y es degradada por los proteasomas, impidiendo que la enzima alcance el lisosoma. Durante los \u00faltimos a\u00f1os se han desarrollado diversas estrategias terap\u00e9uticas enfocadas a la enfermedad de gaucher. Entre ellas, una que ha despertado mucho inter\u00e9s consiste en el dise\u00f1o de chaperonas farmacol\u00f3gicas, que son inhibidores competitivos de la enzima diana que, a concentraciones subinhibitorias, se unen a \u00e9sta formando un complejo que la estabiliza, facilitan su correcto plegamiento y posterior transporte al lisosoma, resultando en un aumento neto de la actividad enzim\u00e1tica y una reducci\u00f3n del substrato acumulado.  a partir de trabajos previos en nuestro grupo de investigaci\u00f3n en los que se han obtenido una serie de aminociclitoles que se comportan como inhibidores selectivos de la gcase recombinante (imiglucerasa), en esta tesis se ha trabajado en el dise\u00f1o y s\u00edntesis de nuevos potenciales inhibidores de la gcase que act\u00faen como chaperonas farmacol\u00f3gicas, especialmente sobre variantes neuronop\u00e1ticas. se han sintetizado tres nuevas series de compuestos: 1) derivados de tipo aminocarbaz\u00facar (aminociclitoles c7n) relacionados estructuralmente con el monosac\u00e1rido presente en la glucosilceramida. 2) unas nuevas series de amino- y diaminociclitoles, realizando modificaciones en la configuraci\u00f3n de algunos centros del anillo de ciclitol y en la naturaleza de los sustituyentes (alif\u00e1ticos de distinta longitud). 3) isoureas y guanidinas con estructura bic\u00edclica [6+5] formadas por un ciclo de 6 miembros polihidroxilado fusionado con un ciclo de 5 miembros en el que hay presente una isourea o una guanidina.  se han realizado una serie de estudios biol\u00f3gicos con todos los productos sintetizados. Algunos de los productos resultaron ser potentes inhibidores de la gcase, tanto de esta enzima en fibroblastos wild-type como de la imiglucerasa, con valores de la ki del orden nanomolar y no mostraron una actividad inhibidora destacable sobre otras glicosidasas. Tras comprobar que los compuestos, que hab\u00edan resultado ser potentes inhibidores de la imiglucerasa, estabilizan la actividad de esta enzima en condiciones de desnaturalizaci\u00f3n t\u00e9rmica, se estudi\u00f3 el potencial de estos compuestos como chaperonas farmacol\u00f3gicas de la gcase. Para ello, se incubaron los candidatos seleccionados a diferentes concentraciones durante tres d\u00edas con linfoblastos de enfermos de gaucher con las dos mutaciones m\u00e1s frecuentes (n370s y l444p) y se determin\u00f3 la actividad de la gcase.  la evaluaci\u00f3n de la actividad como chaperonas farmacol\u00f3gicas indic\u00f3 que estos compuestos son capaces de augmentar significativamente la actividad de la gcase en linfoblastos de enfermos de gaucher con las mutaciones n370s (incremento m\u00e1ximo del 100%) o l444p (incremento m\u00e1ximo del 50%) a concentraciones del orden micromolar o nanomolar. Todos estos resultados indican que se han encontrado unas nuevas familias de compuestos que presentan una potente y selectiva inhibici\u00f3n de la gcase. A parte de las altas afinidades obtenidas, algunos de los compuestos presentan la permeabilidad celular, la distribuci\u00f3n subcelular y el metabolismo celular adecuados para actuar como chaperonas farmacol\u00f3gicas a concentraciones del orden nanomolar.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Nous ciclitols com a inhibidors de la glucocerebrosidasa. aplicaci\u00f3 al disseny de xaperones farmacol\u00f3giques per al tractament de la malaltia de gaucher<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Nous ciclitols com a inhibidors de la glucocerebrosidasa. aplicaci\u00f3 al disseny de xaperones farmacol\u00f3giques per al tractament de la malaltia de gaucher <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Ana Trapero Puig <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Barcelona<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 21\/03\/2011<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Amadeu Llebaria Soldevila<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: antoni Riera escale <\/li>\n<li>Jes\u00fas Jim\u00e9nez-barbero (vocal)<\/li>\n<li>  (vocal)<\/li>\n<li>  (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Ana Trapero Puig Los trastornos de almacenamiento lisos\u00f3mico son un grupo de enfermedades resultantes del metabolismo anormal 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