{"id":107881,"date":"2011-08-04T00:00:00","date_gmt":"2011-08-04T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/modulacion-de-la-sa%c2%adntesis-de-macrolidos-polienicos-el-paradigma-de-la-pimaricina\/"},"modified":"2011-08-04T00:00:00","modified_gmt":"2011-08-04T00:00:00","slug":"modulacion-de-la-sa%c2%adntesis-de-macrolidos-polienicos-el-paradigma-de-la-pimaricina","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/microbiologia\/modulacion-de-la-sa%c2%adntesis-de-macrolidos-polienicos-el-paradigma-de-la-pimaricina\/","title":{"rendered":"Modulaci\u00f3n de la s\u00edntesis de macr\u00f3lidos poli\u00e9nicos: el paradigma de la pimaricina"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Javier Santos Aberturas <\/strong><\/h2>\n<p>Los polic\u00e9tidos constituyen una vasta fam\u00edlia de metabolitos secundarios entre los que se cuentan mol\u00e9culas de gran importancia cl\u00ednica y econ\u00f3mica, como antibacterianos, antitumorales, anticolesterol\u00e9micos, inmunosupresores o antitumorales. Entre ellos se cuentan adem\u00e1s los macr\u00f3lidos poli\u00e9nicos, compuestos producidos por actinobacterias del g\u00e9nero streptomyces y que presentan una elevada actividad antif\u00fangica que convierte a algunos de ellos en la principal alternativa terape\u00fatica frente a las cada vez m\u00e1s prevalentes micosis opotunistas invasivas y otras infecciones causadas por hongos.  \tla pimaricina, un polieno producido por s. Natalensis con aplicaciones cl\u00ednicas y en la industria alimentaria, constituye un interesante paradigma para ayudarnos a comprender los mecanismos biosint\u00e9ticos y regulatorios que gobiernan la producci\u00f3n del conjunto de los macr\u00f3lidos poli\u00e9nicos. La comprensi\u00f3n de la regulaci\u00f3n de la producci\u00f3n los metabolitos secundarios proporciona algunas de las v\u00edas m\u00e1s intuitivas y f\u00e1cilmente manipulables cuando lo que se busca es el aumento su producci\u00f3n industrial, pero hasta la fecha se sabe muy poco acerca del funcionamiento de estos mecanismos en el caso de los polienos.  \tla agrupaci\u00f3n biosint\u00e9tica de la pimaricina incluye dos genes reguladores, pimr y pimm, que act\u00faan como reguladores positivos espec\u00edficos de ruta y que codifican prote\u00ednas con arquitecturas muy particulares. Este \u00faltimo hecho, junto a la presencia de genes ort\u00f3logos a pimm altamente conservados en todas y cada una de las agrupaciones g\u00e9nicas para la bios\u00edntesis de macr\u00f3lidos poli\u00e9nicos conocidas hasta la fecha, y a la presencia de un gen ort\u00f3logo a pimr altamente conservado en la agrupaci\u00f3n g\u00e9nica de la filipina (pter), convierte a estos dos genes en interesantes objetos de estudio de cara a la comprensi\u00f3n de las particularidades de la regulaci\u00f3n de la producci\u00f3n de los macr\u00f3lidos poli\u00e9nicos, y as\u00ed se plantearon los objetivos de este trabajo.  \tel estudio de la funci\u00f3n del gen pimm revel\u00f3 que efectivamente la prote\u00edna pimm act\u00faa como un regulador positivo de la bios\u00edntesis de pimaricina (adem\u00e1s de ser su expresi\u00f3n un cuello de botella para la s\u00edntesis de este polieno), y que lleva a cabo su funci\u00f3n mediante la interacci\u00f3n directa con un total de ocho promotores de la agrupaci\u00f3n g\u00e9nica (los de los genes pims1, pimd, pims2s3s4, pime, pimi, pimj, pimab y pimk). La generaci\u00f3n de formas truncadas de pimm (una de ellas, pimmdbd constituida tan s\u00f3lo por el domino de uni\u00f3n a adn de tipo luxr presente en la prote\u00edna original,  y otra, pimm\u00c2\u00bfpas, que tan s\u00f3lo carece del dominio pas)  ha revelado que el dominio pas n-terminal de esta prote\u00edna reduce al menos 500 veces su afinidad por sus promotores diana, sin que ejerza ninguna influencia sobre su especificidad de uni\u00f3n. En dichos promotores, pimm reconoce una secuencia palindr\u00f3mica de 16 pares de bases que solapa con el elemento -35 m\u00e1s probable, lo que sugiere que la activaci\u00f3n de la trascripci\u00f3n mediada por pimm implica la interacci\u00f3n directa de esta prote\u00edna con la arn polimerasa. Las formas truncadas de pimm generadas, pese a su elevada afinidad por sus dianas, se mostraron sin embargo incapaces de restablecer la producci\u00f3n de pimaricina en la cepa s. Natalensis mutada para el gen pimm, lo que indica que la prote\u00edna \u00edntegra es necesaria para el reclutamiento de la arn polimerasa a los promotores del cluster de la pimaricina.  \tel estudio de las agrupaciones g\u00e9nicas de otros tres macr\u00f3lidos poli\u00e9nicos producidos por sendas especies de streptomyces, la anfotericina, la nistatina y la filipina, revel\u00f3 la conservaci\u00f3n de la secuencia de reconocimiento de pimm en varios de sus promotores clave, lo que sugiere el control directo de un buen n\u00famero de genes biosint\u00e9ticos por parte del gen ort\u00f3logo a pimm presente en cada una de las agrupaciones g\u00e9nicas: amphriv, nysriv y ptef, respectivamente. A su vez, la capacidad de estos genes para restablecer la producci\u00f3n de pimaricina en una cepa de s. Natalensis mutada en el gen pimm prob\u00f3 la conservaci\u00f3n funcional de las prote\u00ednas reguladores pas-luxr en las diferentes agrupaciones g\u00e9nicas para la bios\u00edntesis de polienos. Adicionalmente, los resultados obtenidos a lo largo este estudio, en conjunci\u00f3n con las observaciones realizadas tambi\u00e9n en nuestro laboratorio con respecto a la producci\u00f3n de filipina, indican que la expresi\u00f3n del regulador pas-luxr constituye un cuello de botella general para la producci\u00f3n de estos antif\u00fangicos.  \t el an\u00e1lisis de la funci\u00f3n de pimr en la agrupaci\u00f3n g\u00e9nica de la pimaricina revel\u00f3 la existencia de una \u00fanica diana para esta prote\u00edna, situada en la regi\u00f3n interg\u00e9nica entre pimr y pimm, lo que sugiere que quiz\u00e1s pimr pueda ejercer su efecto como regulador positivo de la bios\u00edntesis de pimaricina a trav\u00e9s de la activaci\u00f3n de la transcripci\u00f3n de pimm, con lo que las dos prote\u00ednas reguladoras actuar\u00edan formando parte de una misma cascada regulatoria, cuando hasta ahora se hab\u00eda pensado que actuaban en paralelo. La secuencia de uni\u00f3n para pimr est\u00e1 constituida por la triple repetici\u00f3n directa de una secuencia heptam\u00e9rica, estando cada hept\u00e1mero separado del siguiente por cuatro nucle\u00f3tidos, lo que implica que cada unidad de repetici\u00f3n se extiende un total de 11 nucle\u00f3tidos (casi exactamente una vuelta completa de la doble h\u00e9lice de adn en conformaci\u00f3n b). Este tipo de sitio de uni\u00f3n concuerda con los que se conocen para prote\u00ednas reguladoras de elevada similitud con pimr presentes en las agrupaciones g\u00e9nicas de otros compuestos antif\u00fangicos estructuralmente no relacionados con los polienos. Sin embargo, y al contrario que en esos casos, la secuencia de reconocimiento de pimr no solapa con el elemento -35 de pimm, lo que sugiere que un mecanismo de activaci\u00f3n de la transcripci\u00f3n distinto podr\u00eda estar actuando. La secuencia de reconocimiento de pimr en la agrupaci\u00f3n g\u00e9nica de la pimaricina se encuentra conservada entre los genes ptef y pter en la agrupaci\u00f3n g\u00e9nica de la filipina, regi\u00f3n a la que pimr es capaz de unirse, lo que sugiere que pter se comportar\u00eda en el caso de la filipina de una manera muy similar a como lo hace pimr en el caso su agrupaci\u00f3n g\u00e9nica nativa.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Modulaci\u00f3n de la s\u00edntesis de macr\u00f3lidos poli\u00e9nicos: el paradigma de la pimaricina<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Modulaci\u00f3n de la s\u00edntesis de macr\u00f3lidos poli\u00e9nicos: el paradigma de la pimaricina <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Javier Santos Aberturas <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Le\u00f3n<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 08\/04\/2011<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Jes\u00fas Aparicio Fernandez<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: Jes\u00fas S\u00e1nchez mart\u00edn <\/li>\n<li>Jes\u00fas Cort\u00e9s bargallo (vocal)<\/li>\n<li>Carlos Rodr\u00edguez osorio (vocal)<\/li>\n<li>Jos\u00e9 Manuel Fern\u00e1ndez \u00e1balos (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Javier Santos Aberturas Los polic\u00e9tidos constituyen una vasta fam\u00edlia de metabolitos secundarios entre los que se cuentan 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