{"id":107924,"date":"2011-11-04T00:00:00","date_gmt":"2011-11-04T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/susceptibilidad-genetica-a-cancer-colorrectal-mediada-por-el-receptor-1-del-factor-de-crecmiento-transformante-beta-tgfbr1\/"},"modified":"2011-11-04T00:00:00","modified_gmt":"2011-11-04T00:00:00","slug":"susceptibilidad-genetica-a-cancer-colorrectal-mediada-por-el-receptor-1-del-factor-de-crecmiento-transformante-beta-tgfbr1","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/bioquimica-molecular\/susceptibilidad-genetica-a-cancer-colorrectal-mediada-por-el-receptor-1-del-factor-de-crecmiento-transformante-beta-tgfbr1\/","title":{"rendered":"Susceptibilidad gen\u00e9tica a c\u00e1ncer colorrectal mediada por el receptor 1 del factor de crecmiento transformante beta (tgfbr1)"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Ana Mart\u00ednez Cant\u00f3 <\/strong><\/h2>\n<p>Introducci\u00f3n: el c\u00e1ncer colorrectal (ccr) es la segunda causa de muerte por c\u00e1ncer en poblaci\u00f3n espa\u00f1ola. La etiolog\u00eda del c\u00e1ncer colorrectal es una combinaci\u00f3n de  factores ambientales y gen\u00e9ticos en distintas proporciones. En este trabajo se pretende caracterizar la susceptibilidad gen\u00e9tica a ccr espor\u00e1dico mediada por el gen que codifica para el receptor 1 del factor de crecimiento transformante tipo beta (tgfbr1).   material y m\u00e9todos: se analizaron 14 polimorfismos en l\u00ednea germinal situados en una regi\u00f3n de 70kb del locus de tgfbr1, as\u00ed como los haplotipos generados y la expresi\u00f3n alelo-espec\u00edfica (ase) del gen como factores de baja penetrancia a ccr utilizando estudios caso-control cl\u00e1sicos y estudios estratificados seg\u00fan sexo, edad, localizaci\u00f3n y estadio tumoral. La poblaci\u00f3n a estudio est\u00e1 compuesta de 405 individuos diagnosticados de ccr (de los que se excluyeron aquellos con origen hereditario) y 377 controles hospitalarios con patolog\u00edas no relacionadas con c\u00e1ncer y en cuya historia personal no se encontraron antecedentes oncol\u00f3gicos.  resultados: el estudio caso-control revel\u00f3 tres asociaciones significativas entre tres polimorfismos y ccr. En los tres casos, los individuos heterocigotos podr\u00edan poseer un incremento de riesgo a ccr (rs7034716 or:1,420; rs10739778 or:1,360; rs334365 or:1,404). En el an\u00e1lisis estratificado se encontraron asociaciones significativas para 6 polimorfismos del locus. En todos los casos, el alelo menos frecuente del polimorfismo parece ejercer un efecto protector frente a la enfermedad en individuos cuya edad es igual o inferior a 67 a\u00f1os (rs7033283 or:0,523; rs7034462 or:0,526; rs7034867 or:0,560; rs12686783 or:0,576; rs11466445 or:0,520; rs928180 or:0,439). El alelo menos frecuente del polimorfismo rs11466445 es m\u00e1s frecuente en aquellos individuos  que han sido diagnosticados de tumores en estadios tempranos (or: 0,473). ninguno de los haplotipos analizados se asoci\u00f3 a ccr. Sin embargo, en el an\u00e1lisis estratificado se encontraron asociaciones significativas con la edad al diagn\u00f3stico y el sexo. En concreto, los individuos portadores del haplotipo h1 cuya edad es igual o inferior a 67 a\u00f1os podr\u00edan estar protegidos frente a ccr (or:0,509). Sin embargo, los individuos mayores de 67 a\u00f1os podr\u00edan estar sometidos a un incremento de riesgo frente a ccr si portan el haplotipo h2 (or:1,669) o protegidos frente a la enfermedad si portan el haplotipo h5 (or:0,497). Los hombres portadores del haplotipo h4 podr\u00edan estar protegidos frente a la enfermedad (or:0,617).  el an\u00e1lisis de ase se realiz\u00f3 en los individuos heterocigotos para el polimorfismo rs11466445, utilizando muestras de mucosa normal de colon del grupo de pacientes y muestras de sangre perif\u00e9rica del grupo control. La cuantificaci\u00f3n relativa se extrapol\u00f3 a partir de una recta de calibraci\u00f3n est\u00e1ndar construida utilizando diluciones seriadas de adnc de dos individuos homocigotos para cada uno de los alelos.  No se encontraron diferencias significativas en los niveles de ase entre los dos grupos considerando a la expresi\u00f3n alelo-espec\u00edfica como variable continua ni como variable discreta (utilizando como cut-off aquellos niveles de ase inferiores a 0,78 o superiores a 1,27). Con esta \u00faltima aproximaci\u00f3n, el 25% de las muestras del grupo de pacientes pose\u00eda ase frente al 16,2% de las muestras del grupo control; y en ambos exist\u00eda una tendencia a sobreexpresar el alelo menos frecuente del polimorfismo (p:0,045). No existe asociaci\u00f3n entre ase y ccr; aunque en el  estudio estratificado \u00fanicamente se encontr\u00f3 una asociaci\u00f3n significativa con la localizaci\u00f3n tumoral: las muestras procedentes de individuos diagnosticados de tumores en estadios tempranos poseen m\u00e1s ase que las muestras de individuos diagnosticados de tumores en estadios m\u00e1s avanzados).  para evaluar un efecto tejido dependiente en la expresi\u00f3n alelo-espec\u00edfica se compar\u00f3 la expresi\u00f3n relativa del gen por pcr cuantitativa a tiempo real en muestras de mucosa normal de colon y sangre perif\u00e9rica del mismo paciente. En nueve de 10 casos, la expresi\u00f3n del gen era superior en las muestras de sangre perif\u00e9rica que en las de mucosa normal de colon. El an\u00e1lisis de ase revel\u00f3 5 muestras positivas. Dos de ellas pertenecen al mismo paciente y  sobreexpresaban el alelo m\u00e1s frecuente del polimorfismo, aunque con niveles muy distintos entre ambas. El resto de muestras sobreexpresaban el alelo menos frecuente del polimorfismo, dos procedentes de sangre perif\u00e9rica y una de mucosa normal de colon. Sin embargo, el tama\u00f1o muestral limita poder establecer conclusiones acerca de la existencia de expresi\u00f3n alelo-espec\u00edfica tejido dependiente. el an\u00e1lisis de la integridad del arnm utilizado para el an\u00e1lisis de ase revel\u00f3 que se detectaba m\u00e1s expresi\u00f3n alelo-espec\u00edfica en aquellas muestras cuyo arnm estaba ligeramente degradado (or: 3,040).   se realiz\u00f3 un an\u00e1lisis combinado de ase, polimorfismos y haplotipos del locus de tgfbr1 y su asociaci\u00f3n con ccr. En concreto, se encontr\u00f3 un riesgo relativo de 5,25 para la combinaci\u00f3n de haplotipo h2 y ase, con un efecto sin\u00e9rgico de 3,7. La fracci\u00f3n atribuible a esa combinaci\u00f3n de casos de c\u00e1ncer colorrectal de nuestra serie es del 80,95%.  conclusiones: 1). El an\u00e1lisis de susceptibilidad a ccr conferida por los polimorfismos del locus tgfbr1 analizados revel\u00f3 asociaciones significativas.  Algunos de los factores identificados confieren un incremento de riesgo a ccr, mientras que otros ejercen un efecto protector frente a la enfermedad. El efecto de estas asociaciones no es muy acusado. Se trata de asociaciones leves que deben ser validadas en otras series independientes de mayor tama\u00f1o muestral. 2). La expresi\u00f3n alelo-espec\u00edfica del gen tgfbr1 es m\u00e1s frecuente en individuos afectos de ccr que en poblaci\u00f3n sana. Sin embargo, este fen\u00f3meno no est\u00e1 asociado a un incremento de riesgo a la enfermedad en nuestra poblaci\u00f3n. 3). La combinaci\u00f3n de dos factores gen\u00e9ticos del locus tgfbr1 (haplotipo h2 y expresi\u00f3n alelo-espec\u00edfica) confiere un incremento de riesgo a la enfermedad considerable (rr=5.25). La proporci\u00f3n de casos de ccr de nuestra serie atribuibles a dicha combinaci\u00f3n es del 80,95%.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Susceptibilidad gen\u00e9tica a c\u00e1ncer colorrectal mediada por el receptor 1 del factor de crecmiento transformante beta (tgfbr1)<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Susceptibilidad gen\u00e9tica a c\u00e1ncer colorrectal mediada por el receptor 1 del factor de crecmiento transformante beta (tgfbr1) <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Ana Mart\u00ednez Cant\u00f3 <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Miguel hern\u00e1ndez de elche<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 11\/04\/2011<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Adela Castillejo Castillo<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: Jos\u00e9 Antonio Ferragut rodriguez <\/li>\n<li>trinidad Cald\u00e9s llopis (vocal)<\/li>\n<li>Jos\u00e9 Antonio L\u00f3pez guerrero (vocal)<\/li>\n<li>M\u00aa pilar Garc\u00eda morales (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Ana Mart\u00ednez Cant\u00f3 Introducci\u00f3n: el c\u00e1ncer colorrectal (ccr) es la segunda causa de muerte por c\u00e1ncer en [&hellip;]<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"site-sidebar-layout":"default","site-content-layout":"","ast-site-content-layout":"","site-content-style":"default","site-sidebar-style":"default","ast-global-header-display":"","ast-banner-title-visibility":"","ast-main-header-display":"","ast-hfb-above-header-display":"","ast-hfb-below-header-display":"","ast-hfb-mobile-header-display":"","site-post-title":"","ast-breadcrumbs-content":"","ast-featured-img":"","footer-sml-layout":"","theme-transparent-header-meta":"","adv-header-id-meta":"","stick-header-meta":"","header-above-stick-meta":"","header-main-stick-meta":"","header-below-stick-meta":"","astra-migrate-meta-layouts":"default","ast-page-background-enabled":"default","ast-page-background-meta":{"desktop":{"background-color":"var(--ast-global-color-4)","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center 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