{"id":108045,"date":"2018-03-11T10:32:43","date_gmt":"2018-03-11T10:32:43","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/applications-of-click-chemistry-and-molecular-modeling-to-the-development-of-pharmacological-chaperones-for-gaucher-disease\/"},"modified":"2018-03-11T10:32:43","modified_gmt":"2018-03-11T10:32:43","slug":"applications-of-click-chemistry-and-molecular-modeling-to-the-development-of-pharmacological-chaperones-for-gaucher-disease","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/quimica-farmaceutica\/applications-of-click-chemistry-and-molecular-modeling-to-the-development-of-pharmacological-chaperones-for-gaucher-disease\/","title":{"rendered":"Applications of click chemistry and molecular modeling to the development of pharmacological chaperones for gaucher disease"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Luc\u00eda D\u00edaz Bueno <\/strong><\/h2>\n<p>La enfermedad de gaucher (eg) es una esfingolipidosis causada por la acumulaci\u00f3n de glucosilceramida (glccer) en los lisosomas de los macr\u00f3fagos como consecuencia de la alteraci\u00f3n del enzima glucocerebrosidasa (glccerase). Las mutaciones en el mismo conducen a una baja actividad enzim\u00e1tica y a la acumulaci\u00f3n del sustrato (glccer) en \u00f3rganos esenciales como bazo, h\u00edgado y m\u00e9dula \u00f3sea. Existen varias aproximaciones terap\u00e9uticas para el tratamiento de la enfermedad. \u00faltimamente ha adquirido importancia la utilizaci\u00f3n de las denominadas chaperonas farmacol\u00f3gicas. Estos compuestos suelen ser inhibidores competitivos del enzima que, a concentraciones sub-inhibitorias, pueden favorecer el correcto plegamiento de la prote\u00edna mutada en la etapa de maduraci\u00f3n, evitando as\u00ed su destrucci\u00f3n por el proteasoma celular. Ello da lugar a un aumento de los niveles celulares del enzima y a la restauraci\u00f3n parcial de la actividad enzim\u00e1tica celular, lo que permite aliviar los s\u00edntomas de la enfermedad. Dado que se trata de compuestos que se unen de forma reversible al enzima, son susceptibles de desplazamiento por parte del sustrato natural una vez el enzima mutado ha alcanzado su lugar de acci\u00f3n. \ta partir trabajos previos de nuestro grupo de investigaci\u00f3n en que se han obtenido inhibidores selectivos del enzima glccerase derivados del n\u00facleo de aminoinositol y del conocimiento de las estructura tridimensional del enzima diana, nos planteamos como objetivo principal de este proyecto de tesis doctoral el dise\u00f1o racional de nuevos aminoinositoles susceptibles de ser empleados como chaperonas farmacol\u00f3gicas de la glccerase. La estrategia general se ha basado en el dise\u00f1o de quimiotecas en las que se explora la diversidad estructural de la sustituci\u00f3n en el \u00e1tomo de nitr\u00f3geno del aminoinositol. Con objeto de facilitar la producci\u00f3n de dichas quimiotecas, se han llevado a cabo reacciones de tipo click chemistry que conllevan la introducci\u00f3n de un espaciador triazolilalquil de longitud variable entre la cadena lateral (r) y el n\u00facleo de aminoinositol:   figura 1. Estructura general de las quimiotecas de derivados de aminoinositol  el trabajo presentado puede desglosarse en varias fases: 1) estudio de la influencia de la longitud del espaciador (n): los estudios realizados con una peque\u00f1a colecci\u00f3n de compuestos, en los que r son cadenas alquilo de longitud variable y n = 1-3, demostraron que el espaciador n=1 conduce a los compuestos m\u00e1s eficaces. 2) selecci\u00f3n de los grupos r m\u00e1s adecuados para explorar la diversidad estructural de la cadena lateral.. 3) s\u00edntesis de la quimioteca resultante de la selecci\u00f3n de grupos r (mediante reacciones de tipo click) y puesta a punto de un m\u00e9todo de screening in situ, lo que permite seleccionar de manera r\u00e1pida y eficaz los mejores compuestos de la quimioteca para su posterior obtenci\u00f3n individualizada a escala superior para posteriores estudios farmacol\u00f3gicos. 4) estudios qsar a partir de los compuestos obtenidos, mediante t\u00e9cnicas de tipo comfa, comsia y grid golpe. Estos estudios son de gran valor para discernir los aspectos estructurales esenciales en la interacci\u00f3n de este tipo de compuestos con su diana biol\u00f3gica. Este trabajo se ha llevado a cabo en el marco de una colaboraci\u00f3n con el dr. Ismael zamora (lead molecular design). 5) estudio de la interacci\u00f3n ligando-receptor mediante m\u00e9todos de din\u00e1mica molecular. Se ha utilizado el m\u00e9todo lie, desarrollado por el grupo del prof. J. Aqvist (universidad de uppsala) para estudiar la interacci\u00f3n ligando-receptor de de una amplia colecci\u00f3n de aminoinositoles que incluye tanto los preparados en esta tesis doctoral como algunos de los obtenidos anteriormente en el grupo de trabajo. Este trabajo ha permitido utilizar con \u00e9xito el m\u00e9todo lie a mol\u00e9culas de elevada flexibilidad conformacional, lo que era in\u00e9dito hasta la fecha. 6) estudio de la actividad chaperona en fibroblastos con mutaciones de la enfermedad de gaucher. Este trabajo se est\u00e1 llevando a cabo en la actualidad en colaboraci\u00f3n con el departamento de gen\u00e9tica de la universidad de barcelona. Se han escogido los compuestos con mejor perfil como inhibidores de la glccerase in vitro.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Applications of click chemistry and molecular modeling to the development of pharmacological chaperones for gaucher disease<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Applications of click chemistry and molecular modeling to the development of pharmacological chaperones for gaucher disease <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Luc\u00eda D\u00edaz Bueno <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Barcelona<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 15\/04\/2011<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Antonio Delgado Cirilo<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: arturo San feliciano martin <\/li>\n<li>federico Gago badenas (vocal)<\/li>\n<li>  (vocal)<\/li>\n<li>  (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Luc\u00eda D\u00edaz Bueno La enfermedad de gaucher (eg) es una esfingolipidosis causada por la acumulaci\u00f3n de glucosilceramida 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