{"id":108954,"date":"2011-07-06T00:00:00","date_gmt":"2011-07-06T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/neurobiological-effects-of-salsolinol-in-the-dopamine-mesolimbic-system\/"},"modified":"2011-07-06T00:00:00","modified_gmt":"2011-07-06T00:00:00","slug":"neurobiological-effects-of-salsolinol-in-the-dopamine-mesolimbic-system","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/farmacologia\/neurobiological-effects-of-salsolinol-in-the-dopamine-mesolimbic-system\/","title":{"rendered":"Neurobiological effects of salsolinol in the dopamine mesolimbic system"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Luc\u00eda Teresa Hip\u00f3lito Cubedo <\/strong><\/h2>\n<p>En la presente memoria se han analizado los efectos neurobiol\u00f3gicos derivados de la aplicaci\u00f3n del sal en el sistema mesol\u00edmbico dopamin\u00e9rgico. El sistema mesolimbico se considera el sustrato neural clave para el desarrollo y expresi\u00f3n de los efectos adictivos de las drogas de abuso. Este sistema consta, en esencia, de un grupo de neuronas que expresan el neurotransmisor da, cuyos cuerpos celulares se hallan situados en el mesenc\u00e9falo, concretamente en el \u00e1rea tegmental ventral (vta) y que env\u00edan sus proyecciones a diversos n\u00facleos del prosenc\u00e9falo  participando en procesos tales como la motivaci\u00f3n, control de la actividad motora y m\u00faltiples formas de aprendizaje y memoria (everitt and robbins. 2005).  las  sustancias adictivas comparten una propiedad: act\u00faan directa o indirectamente sobre este sistema induciendo la liberaci\u00f3n de da en las \u00e1reas de proyecci\u00f3n (nac y pfc principalmente) (wise and rompre. 1989). El etanol no es una excepci\u00f3n a esta regla y diversos estudios has mostrado como la administraci\u00f3n de etanol activa las neuronas da del vta. A pesar de ello, los mecanismos por los cuales el etanol activa este sistema permanecen sin dilucidar. Una de las teor\u00edas propuestas que permiten explicar dicha activaci\u00f3n, recurre al sistema opioide end\u00f3geno, que indirectamente mediar\u00eda la activaci\u00f3n de las neuronas da del vta. Hoy d\u00eda se desconoce si el sistema opioide es el responsable de dichas activaciones, sin embargo, y en base a la anatom\u00eda funcional del vta, esta hip\u00f3tesis parece plausible. Sin embargo, se desconoce c\u00f3mo el etanol es capaz de activar el sistema opioide end\u00f3geno.  una de las hip\u00f3tesis propone a una serie de compuestos denominados thiqs ( del t\u00e9rmino tetrahidroisoquinolinas) como mediadores entre el etanol y los receptores de tipo opioide. El sal es un compuesto end\u00f3geno, perteneciente a este grupo de mol\u00e9culas que adem\u00e1s se puede formar localmente en el cerebro tras el consumo de alcohol (nagatsu. 1997) como consecuencia de la condensaci\u00f3n no enzim\u00e1tica del acetaldehido (el principal metabolito del etanol) y la da. De hecho, a principios de la d\u00e9cada de los 70, diversos autores propusieron que el sal podr\u00eda estar implicado en parte de los efectos neurobiol\u00f3gicos derivados de la ingesta de alcohol (cohen and collins. 1970; davis and walsh. 1970). Sin embargo el escaso desarrollo de las t\u00e9cnicas anal\u00edticas para el sal, impidi\u00f3 durante algunas d\u00e9cadas obtener resultados claros que detectasen tanto los niveles basales como los incrementos en la concentraci\u00f3n de sal tras el consumo de alcohol, haciendo imposible la aceptaci\u00f3n de dicha hip\u00f3tesis (ver tablas en el anexo i y ii) . Sin embargo, en los \u00faltimos a\u00f1os diversos estudios en humanos alcoh\u00f3licos, as\u00ed como en modelos animales de alcoholismo, han descrito incrementos significativos de este compuesto en diversas \u00e1reas del cerebro implicadas en los trastornos adictivos (starkey et al. 2006; rojkovicova et al. 2008). Utilizando diversas t\u00e9cnicas de estudio, tambi\u00e9n se ha demostrado que la inyecci\u00f3n intracerebral de sal es capaz de inducir un notable incremento en la ingesta de alcohol (melchior and myers. 1977; myers and melchior. 1977). Por otra parte, trabajos recientes han mostrado las propiedades adictivas del sal, de hecho, esta sustancia ha demostrado inducir preferencia de lugar en ratas tras su administraci\u00f3n sist\u00e9mica (matsuzawa et al. 2000). Adem\u00e1s, sal es autoadministrado por las ratas en nac shell y en el vta, dos \u00e1reas cerebrales implicadas en el desarrollo de conductas adictivas (rodd et al. 2003; rodd et al. 2008). Sin embargo, aunque estos resultados indiquen que dicha sustancia pudiera participar del desarrollo de la adicci\u00f3n alcoh\u00f3lica, hoy en d\u00eda se desconoce su mecanismo de acci\u00f3n. Una de las hip\u00f3tesis planteadas hace hincapi\u00e9 en la similitud estructural de este compuesto con los opioides tipo morfina y postula como mecanismo de acci\u00f3n para el sal su interacci\u00f3n con los receptores opioides (matsuzawa et al. 2000). De este modo, sal podr\u00eda ser la clave para explicar los efectos activadores del etanol sobre los receptores opioides, y por tanto, sobre las neuronas de dopamina. as\u00ed pues, el objetivo principal de la presente tesis es contribuir al estudio de los efectos neurobiol\u00f3gicos (comportamentales, neuroqu\u00edmicos y electrofisiol\u00f3gicos) del sal sobre el sistema mesolimbico dopamin\u00e9rgico con la finalidad de clarificar su mecanismo de acci\u00f3n. la metodolog\u00eda usada en la presente tesis, ha comprendido t\u00e9cnicas comportamentales cl\u00e1sicas (medida de la actividad motora y preferencia de lugar condicionada), t\u00e9cnicas neuroqu\u00edmicas (microdi\u00e1lisis, neurohistoqu\u00edmica) y t\u00e9cnicas in vitro electrofisiol\u00f3gicas (patch clam in vitro). El uso de estas t\u00e9cnicas, junto con agonistas y antagonistas de los receptores opioides de tipo mu, nos han permitido obtener resultados que aportan nuevas evidencias sobre los efectos derivados de la administraci\u00f3n de sal en el sistema nervioso central.  el sal administrado localmente mediante microinyecci\u00f3n en el vta, indujo un incremento de la actividad motora dosis dependiente, cuya curva mostr\u00f3 un perfil de u-invertida. Adem\u00e1s dicha activaci\u00f3n motora fue completamente bloqueada por la co-administraci\u00f3n local de ntx, antagonista de amplio espectro de los receptores opioides, o por el pre-tratamiento (tambi\u00e9n a nivel de vta) con \u00edY-fna, antagonista selectivo de los receptores opioides tipo mu. Utilizando las mismas t\u00e9cnicas de microinyecci\u00f3n y de medici\u00f3n de la actividad motora, la administraci\u00f3n repetida de sal en el vta indujo la sensibilizaci\u00f3n comportamental. Adem\u00e1s los efectos reforzantes del sal fueron tambi\u00e9n mostrados mediante el paradigma cl\u00e1sico de preferencia de lugar condicionada en modalidad intracraneal.  adem\u00e1s de los efectos comportamentales ensayados, tambi\u00e9n realizamos estudios de tipo neuroqu\u00edmico para analizar el efecto del sal administrado en vta o en nac para modular la actividad de las neuronas de da y, en consecuencia,  sobre la liberaci\u00f3n de este neurotransmisor. As\u00ed, nuestros resultados muestran que tanto en vta como en el nac, el sal fue capaz de modular la liberaci\u00f3n de da. En el vta, el sal ocasion\u00f3 la activaci\u00f3n de las neuronas de da, aumentando consecuentemente, los niveles de da en el nac. Adem\u00e1s nuestros resultados tambi\u00e9n indican que dichos efectos pudieran estar mediados por los receptores opioides tipo mu, ya que el pre-tratamiento con \u00edY-fna claramente bloque\u00f3 el aumento en la liberaci\u00f3n de da en el nac incitado por sal. A nivel terminal (nac), el sal modul\u00f3 diferencialmente la liberaci\u00f3n de da en dos sub\u00e1reas de este n\u00facleo. As\u00ed, el sal administrado localmente en el nac core estimul\u00f3 la liberaci\u00f3n de da, mientras que contrariamente, en el nac shell inhibi\u00f3 la liberaci\u00f3n de da.  Curiosamente, esta modulaci\u00f3n diferencial en el nac core y shell, tambi\u00e9n se observ\u00f3 en el caso de la administraci\u00f3n de damgo y dpdpe, agonistas selectivos de los receptores mu y delta, respectivamente. Por \u00faltimo, y para profundizar en el mecanismo de acci\u00f3n del sal en el vta, se llevaron a cabo experimentos de electrofisiolog\u00eda sobre las neuronas de da y de gaba en el vta. El sal aplicado sobre secciones del mesenc\u00e9falo conteniendo el vta, estimul\u00f3 la actividad de las neuronas da mientras que inhibi\u00f3, dr\u00e1sticamente, la actividad de las neuronas de gaba. Adem\u00e1s el bloqueo de los receptores opioides (situados seg\u00fan los datos de la bibliograf\u00eda, en el soma y dendritas de las neuronas gaba) obstaculiz\u00f3 la acci\u00f3n activadora del sal sobre neuronas da.    en conjunto, los resultados obtenidos en todos los experimentos realizados indican que el sal administrado en el sistema mesol\u00edmbico dopamin\u00e9rgico (vta y\/o nac) induce una serie de efectos comportamentales (activaci\u00f3n motora, sensibilizaci\u00f3n motora, preferencia de lugar condicionada) t\u00edpicos de las sustancias adictivas, as\u00ed como estimula las neuronas da del vta, modulando la liberaci\u00f3n de da en el nac.  Adem\u00e1s tanto en experimentos de actividad motora como en experimentos neuroqu\u00edmicos y electrofisiol\u00f3gicos, la inhibici\u00f3n de los receptores opioides (y en concreto de los de tipo mu) bloque\u00f3 los efectos del sal. Todos estos resultados  apuntan a que los efectos del sal sobre el sistema mesol\u00edmbico pueden estar mediados a trav\u00e9s de la uni\u00f3n del sal a los receptores de tipo mu. Concretamente en el vta, el sal a trav\u00e9s de su uni\u00f3n a los receptores mu situados en el soma de las neuronas gaba ser\u00eda capaz de activar las neuronas da  a trav\u00e9s de un mecanismo de desinhibici\u00f3n. Es decir, el sal actuar\u00eda inhibiendo a la neurona gaba a trav\u00e9s del receptor mu. Dado que existe un control inhibitorio t\u00f3nico por parte de las neuronas gaba sobre las neuronas da, dicha inhibici\u00f3n resultar\u00eda en la activaci\u00f3n de la neurona da, dando lugar a los efectos observados para el sal en los experimentos realizados en la presente tesis.  como conclusi\u00f3n del trabajo realizado, se puede afirmar que el sal presenta efectos comportamentales y neurobiol\u00f3gicos muy probablemente mediados a trav\u00e9s de la activaci\u00f3n de receptores opioides tipo mu. Esta conclusi\u00f3n es consistente con el posible papel del sal en los efectos neurobiol\u00f3gicos del etanol, sin embargo, esta es una cuesti\u00f3n desconocida a d\u00eda de hoy, que a la luz de los presentes resultados merecer\u00eda ser investigada.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Neurobiological effects of salsolinol in the dopamine mesolimbic system<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Neurobiological effects of salsolinol in the dopamine mesolimbic system <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Luc\u00eda Teresa Hip\u00f3lito Cubedo <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Universitat de val\u00e9ncia (estudi general)<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 07\/06\/2011<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Luis Granero Macia<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: consuelo Guerri sirera <\/li>\n<li>Mar\u00eda  carmen Agustin pavon (vocal)<\/li>\n<li>Mar\u00eda  desamparados Novejarque gadea (vocal)<\/li>\n<li>merc\u00e9 Correa sanz (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Luc\u00eda Teresa Hip\u00f3lito Cubedo En la presente memoria se han analizado los efectos neurobiol\u00f3gicos derivados de la 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