{"id":109693,"date":"2018-03-11T10:35:16","date_gmt":"2018-03-11T10:35:16","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/regulacio-de-laexpressio-ga%c2%a8nica-en-mona%c2%b2cits-macra%c2%b2fags-per-factors-pro-aterogenics-modulacio-farmacologica\/"},"modified":"2018-03-11T10:35:16","modified_gmt":"2018-03-11T10:35:16","slug":"regulacio-de-laexpressio-ga%c2%a8nica-en-mona%c2%b2cits-macra%c2%b2fags-per-factors-pro-aterogenics-modulacio-farmacologica","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/farmacologia-molecular\/regulacio-de-laexpressio-ga%c2%a8nica-en-mona%c2%b2cits-macra%c2%b2fags-per-factors-pro-aterogenics-modulacio-farmacologica\/","title":{"rendered":"Regulaci\u00f3 de l\u00c2\u00bfexpressi\u00f3 g\u00e9nica en mon\u00f3cits\/macr\u00f3fags per factors pro-aterog\u00e9nics. modulaci\u00f3 farmacol\u00f3gica"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Jordi Pou S\u00e1nchez <\/strong><\/h2>\n<p>La aterosclerosis es una enfermedad multifactorial que depende en gran parte de factores ambientales, pero con una fuerte base gen\u00e9tica que puede predisponer a padecerla. Adem\u00e1s de la susceptibilidad individual, en el desarrollo de esta patolog\u00eda tienen una gran importancia las modificaciones en la expresi\u00f3n g\u00e9nica que se producen en las c\u00e9lulas como una respuesta homeost\u00e1tica ante est\u00edmulos de tipo pro-aterog\u00e9nico. Esta respuesta es un intento de corregir o adaptar la funci\u00f3n celular ante el est\u00edmulo, pero puede acabar contribuyendo al desarrollo de la enfermedad. Por otra parte, muchos de los f\u00e1rmacos empleados en el tratamiento y prevenci\u00f3n de la aterosclerosis y sus complicaciones act\u00faan en gran parte modificando la expresi\u00f3n o actividad de algunos de los genes relacionados con esta patolog\u00eda. la complejidad de estos procesos y el elevado n\u00famero de genes que pueden estar implicados constituyen un reto para la comunidad cient\u00edfica. Su conocimiento permitir\u00e1 una mejor comprensi\u00f3n de los mecanismos moleculares que conducen al desarrollo de la aterosclerosis, y por tanto, permitir\u00e1 dise\u00f1ar estrategias terap\u00e9uticas para prevenirla o frenarla. en este contexto, el objetivo general de la presente tesis doctoral ha sido contribuir al estudio de la regulaci\u00f3n de la expresi\u00f3n g\u00e9nica en monocitos y macr\u00f3fagos, c\u00e9lulas clave en todas las etapas de la aterog\u00e9nesis, como respuesta ante diferentes condiciones pro-aterog\u00e9nicas y\/o f\u00e1rmacos. La consecuci\u00f3n de este objetivo ha llevado a la realizaci\u00f3nde los cuatro trabajos que se presentan, cuyos objetivos espec\u00edficos fueron: i. Determinar el perfil de expresi\u00f3n g\u00e9nica en monocitos de pacientes con hiperlipemia familiar combinada (hfc), antes y despu\u00e9s de un tratamiento con atorvastatina, mediante la utilizaci\u00f3n de microarrays de cdna. ii. En un modelo in vitro (monocitos thp-1 diferenciados a macr\u00f3fagos), determinar el efecto de est\u00edmulos pro-aterog\u00e9nicos sobre la expresi\u00f3n de los genes m\u00e1s relevantes identificados en el anterior objetivo, explorando las v\u00edasde se\u00f1alizaci\u00f3n intracelulares que resultan afectadas. iii. En el mismo modelo, estudiar el efecto del inhibidor de proteasas ritonavir sobre la expresi\u00f3n de genes que controlan la acumulaci\u00f3n de colesterol en el macr\u00f3fago.  las principales conclusiones del trabajo experimental de la presente tesis doctoral han sido las siguientes: i. Los monocitos de pacientes con hfc presentan un perfil de expresi\u00f3n g\u00e9nica diferente de los individuos controles sanos. Los genes diferencialmente expresados   corresponden a prote\u00ednas con funciones clave en los monocitos, relacionadas con el proceso ateroscler\u00f3tico. El tratamiento de los pacientes con atv durante un mes es capaz de revertir algunos de los cambios inducidos por la hfc en el patr\u00f3n de expresi\u00f3n g\u00e9nica de los monocitos circulantes. ii. La expresi\u00f3n de il-1r2 se halla reducida en monocitos de sangre perif\u00e9rica de pacientes con hfc, en macr\u00f3fagos thp-1 tratados con ldl acetiladas o con vldl, y tambi\u00e9n en lesiones ateroscler\u00f3ticas humanas. La represi\u00f3n g\u00e9nica de il-1r2 observada en los tratamientos con lipoprote\u00ednas se relaciona con la acumulaci\u00f3n intracelular de l\u00edpidos en el macr\u00f3fago. Adem\u00e1s, las lipoprote\u00ednas evitan el incremento en la expresi\u00f3n de receptores de il-1 y reducen la expresi\u00f3n proteica de la cinasa asociada irak-1 en macr\u00f3fagos activados por lps. iii. La expresi\u00f3n de tfpi-2 se encuentra incrementada en monocitos de pacientes con hfc en comparaci\u00f3n con sujetos control. El tratamiento con trombina provoca el aumento de la expresi\u00f3n, tanto g\u00e9nica como proteica, de tfpi-2 en macr\u00f3fagos thp-1 y macr\u00f3fagos derivados de monocitos humanos, mediante un mecanismo en el que se encontrar\u00edan implicados nf-kb, erk1\/2 y jnk.  iv. El tratamiento de macr\u00f3fagos thp-1 con ritonavir induce un incremento en la expresi\u00f3n de genes implicados en el transporte de colesterol (cd36, abca1 y cyp27), por un mecanismo en el que intervendr\u00edan srebp-1, ppar y lxr.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Regulaci\u00f3 de l\u00c2\u00bfexpressi\u00f3 g\u00e9nica en mon\u00f3cits\/macr\u00f3fags per factors pro-aterog\u00e9nics. modulaci\u00f3 farmacol\u00f3gica<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Regulaci\u00f3 de l\u00c2\u00bfexpressi\u00f3 g\u00e9nica en mon\u00f3cits\/macr\u00f3fags per factors pro-aterog\u00e9nics. modulaci\u00f3 farmacol\u00f3gica <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Jordi Pou S\u00e1nchez <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Barcelona<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 30\/06\/2011<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Marta Alegret Jorda<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: Miguel \u00e1ngel Lasunci\u00f3n ripa <\/li>\n<li>josep Ribalta vives (vocal)<\/li>\n<li>  (vocal)<\/li>\n<li>  (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Jordi Pou S\u00e1nchez La aterosclerosis es una enfermedad multifactorial que depende en gran parte de factores ambientales, 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