{"id":110365,"date":"2018-03-11T10:36:19","date_gmt":"2018-03-11T10:36:19","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/farmacogenomica-de-la-azatioprina-en-pacientes-con-enfermedad-inflamatoria-intestinal\/"},"modified":"2018-03-11T10:36:19","modified_gmt":"2018-03-11T10:36:19","slug":"farmacogenomica-de-la-azatioprina-en-pacientes-con-enfermedad-inflamatoria-intestinal","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/genetica\/farmacogenomica-de-la-azatioprina-en-pacientes-con-enfermedad-inflamatoria-intestinal\/","title":{"rendered":"Farmacogen\u00f3mica de la azatioprina en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal"},"content":{"rendered":"

Tesis doctoral de William Zabala Fern\u00e1ndez <\/strong><\/h2>\n

Los estudios farmacogn\u00e9micos del tratamiento con azatioprina (aza) en la enfermedad inflamatoria intestinal (eii) se han centrado principalmente en los genes de la tiopurin s-metiltransferasa (tpmt) y pirofosfatasa inosina trifosfato (itpa). Sin embargo, las mutaciones en estos genes pueden explicar s\u00f3lo un peque\u00f1o porcentage de la gran variabilidad en la respuesta a este f\u00e1rmaco. El prop\u00f3sito de este estudio fue identificar nuevas variantes gen\u00e9ticas que subyacen a las considerables diferencias individuales en cuanto a eficacia y toxicidad del tratamiento con aza. en una primera fase del estudio se realiz\u00f3 un an\u00e1lisis de asociaci\u00f3n de genoma completo (gwas) en 232 individuos no relacionados tratados con aza recogidos por el eiga (grupo gallego de la enfermedad inflamatoria intestinal), en cuatro hospitales de galicia. Todos los sujetos fueron diagnosticados y sometidos a seguimiento cl\u00ednico seg\u00fan un protocolo unificado con el fin de evaluar la efectividad del tratamiento y la aparici\u00f3n de efectos adversos. En el estudio de eficacia, los pacientes fueron clasificados como casos si ten\u00edan una respuesta cl\u00ednica a la aza, y como control en caso de que no la hubiera. En el estudio de toxicidad, los pacientes fueron clasificados como casos si tuvieran efectos secundarios relacionados con aza y como controles, si no es as\u00ed. el genotipado de las muestras para el an\u00e1lisis de gwas se realiz\u00f3 mediante el kit de affymetrix genechip human 20k csnp, que contiene aproximadamente 20.000 snps que provocan cambio de amino\u00e1cido y que representan a m\u00e1s de 10.000 genes. Para identificar snps significativamente asociados con la eficacia y la toxicidad relacionada con el tratamiento aza se realiz\u00f3 un an\u00e1lisis de asociaci\u00f3n mediante la comparaci\u00f3n de las frecuencias de alelos y genotipos entre casos y controles seg\u00fan los distintos modelos de ajuste y el posible efecto de algunas covariables cl\u00ednicas o fenot\u00edpicas. Todos los an\u00e1lisis de control de calidad y de asociaci\u00f3n se realizaron utilizando el paquete de software plink. tras una depuraci\u00f3n de datos y control de calidad (tasa de genotipado m\u00e1s del 90%, hwe> 0.001, maf> 0,010), se opt\u00f3 por un conjunto de snps con valores de probabilidad de clasificaci\u00f3n entre <10-5 y 10-3 (prueba exacta de fisher) en el estudio de asociaci\u00f3n para las cuatro categor\u00edas principales de nuestro an\u00e1lisis: la eficacia, el desarrollo de efectos secundarios y en los efectos secundarios, pancreatitis y mielosupresi\u00f3n. Un total de 106 snps fueron seleccionados a partir del an\u00e1lisis gwas, relacionados con diversos procesos biol\u00f3gicos, tales como la reparaci\u00f3n del adn, los factores de transcripci\u00f3n, y el metabolismo basal, entre otros, para realizar una segunda fase de validaci\u00f3n de resultados del estudio. C\u00f3mo poblaci\u00f3n de estudio en esta r\u00e9plica se emplearon 264 individuos con eii procedentes de la colecci\u00f3n eneida (estudio nacional en enfermedad inflamatoria intestinal sobre determinantes gen\u00e9ticos y ambientales), procedentes de Madrid y catalu\u00f1a. Con los resultados del genotipado de los 106 snps mediante espectrometr\u00eda de masas maldi-tof se realiz\u00f3 una prueba de asociaci\u00f3n y adicionalmente se estim\u00f3 la probabilidad conjunta uniendo la informaci\u00f3n de las dos cohortes de pacientes mediante el estad\u00edstico cmh. respecto a los adeversos adversos del tratamiento con aza, aunque ninguno de los snps estudiados alcanzan el nivel de significaci\u00f3n estipulado al hacer correcci\u00f3n por test m\u00faltiples (5x10-4, bonferroni para 92 test), al evaluar la probabilidad conjunta (cmh) puede apreciarse algunos snps que logran obtener un valor significativo (p<0.0005), y con or en la misma tendencia al estudio inicial. No obstante, en muchos casos esta significaci\u00f3n en el cmh se debe al impulso dado por el valor de p en la poblaci\u00f3n inicial. El tama\u00f1o muestral parece insuficiente para los efectos que se pretenden detectar. Por otro lado parece descartarse la existencia de uno o pocos loci con gran efecto sobre el fenotipo. Los genes tpmt e itpa presentan escasa significaci\u00f3n en relaci\u00f3n con la aparici\u00f3n de efectos secundarios o eficacia. \u00fanicamente se ha detectado una relaci\u00f3n significativa con la mielosupresi\u00f3n, que se pierde en la r\u00e9plica pero que mantiene una probabilidad conjunta significativa. en relaci\u00f3n a la evaluaci\u00f3n de la eficacia tres genes muestran resultados significativos. Dos snps presentan probabilidades conjuntas en el rango de significaci\u00f3n as\u00ed como unas p en la r\u00e9plica inferior o alrededor de 0.05 (p\u00c2\u00bf0.10): uno en el gen pion y otro asociado a un gen codificante de una prote\u00edna del tipo dedos de zinc, el factor de transcripci\u00f3n znf673. Estos marcadores mostraron una p conjunta de 4.26x-06 y 1.80x-04, respectivamente, con unos or en la misma direcci\u00f3n de lo presentado tanto en el estudio original como en la r\u00e9plica. El tercero corresponde a un snp que se ubica en el gen znf138, que presenta una p al an\u00e1lisis conjunto (cmh) de 5.1x10-5 y un valor de p en la r\u00e9plica <0.05, con ors de 2.48 (ic95% 1.23-5.02) y de 2.56 (ic95% 1.61-4.06), en la r\u00e9plica y al an\u00e1lisis conjunto respectivamente. en el metabolismo de aza la interacci\u00f3n de m\u00faltiples genes implicados en una red compleja de eventos parece ser responsable de la gran heterogeneidad de su respuesta. Aqu\u00ed se presenta un cat\u00e1logo de genes relacionados con la eficacia y la aparici\u00f3n de efectos secundarios del tratamiento, en el primer estudio de gwas exoma completo. Estos resultados pueden representar un paso importante en la aclaraci\u00f3n de las bases gen\u00e9ticas de la respuesta del paciente de eii a aza.\n\n\n\n \n\n\n

Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00abFarmacogen\u00f3mica de la azatioprina en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal<\/strong>\u00ab<\/h3>\n
    \n
  • T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Farmacogen\u00f3mica de la azatioprina en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal <\/li>\n
  • Autor:<\/strong>\u00a0 William Zabala Fern\u00e1ndez <\/li>\n
  • Universidad:<\/strong>\u00a0 Santiago de compostela<\/li>\n
  • Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 18\/07\/2011<\/li>\n<\/ul>\n

     <\/p>\n

    Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n
      \n
    • Director de la tesis<\/strong>\n
        \n
      • Angel Mar\u00eda Carracedo Alvarez<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n
      • Tribunal<\/strong>\n
          \n
        • Presidente del tribunal: fernando Dominguez puente <\/li>\n
        • Mar\u00eda del valle Garc\u00eda s\u00e1nchez (vocal)<\/li>\n
        • sergi Castellvi bel (vocal)<\/li>\n
        • Francisco Javier Perez gisbert (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n

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