{"id":110621,"date":"2018-03-11T10:36:41","date_gmt":"2018-03-11T10:36:41","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/mecanismos-moleculares-y-papel-del-mastocito-en-la-inflamacion-de-la-mucosa-intestinal-asociada-al-sa%c2%adndrome-del-intestino-irritable\/"},"modified":"2018-03-11T10:36:41","modified_gmt":"2018-03-11T10:36:41","slug":"mecanismos-moleculares-y-papel-del-mastocito-en-la-inflamacion-de-la-mucosa-intestinal-asociada-al-sa%c2%adndrome-del-intestino-irritable","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/estres\/mecanismos-moleculares-y-papel-del-mastocito-en-la-inflamacion-de-la-mucosa-intestinal-asociada-al-sa%c2%adndrome-del-intestino-irritable\/","title":{"rendered":"Mecanismos moleculares y papel del mastocito en la inflamaci\u00f3n de la mucosa intestinal asociada al s\u00edndrome del intestino irritable"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Cristina Martinez Martinez <\/strong><\/h2>\n<p>El s\u00edndrome del intestino irritable (sii) es una enfermedad digestiva de curso cr\u00f3nico, con una alta preValencia en los pa\u00edses industrializados (10-20% de la poblaci\u00f3n). El desconocimiento de su etiopatogenia, junto a la inexistencia de marcadores biol\u00f3gicos que ayuden en su diagn\u00f3stico, determina que el manejo terap\u00e9utico de esta enfermedad sea deficiente. El deterioro en la calidad de vida de los pacientes y el creciente coste socio-econ\u00f3mico que se genera convierten al sii en un problema importante de salud p\u00fablica. En consecuencia, es de vital importancia que la investigaci\u00f3n en este campo se oriente hacia la identificaci\u00f3n del sustrato biol\u00f3gico subyacente a la sintomatolog\u00eda de esta enfermedad, que pueda ser utilizado tanto como marcador diagn\u00f3stico como para el desarrollo de dianas terap\u00e9uticas.  afortunadamente, y en estrecha vinculaci\u00f3n con la irrupci\u00f3n progresiva de tecnolog\u00edas innovadoras y ultrasensibles, as\u00ed como de su r\u00e1pida incorporaci\u00f3n a los protocolos de investigaci\u00f3n, nuestra comprensi\u00f3n mecan\u00edstica del origen del sii puede estar experimentando en la actualidad un gran salto hacia adelante. Un avance notable es la reciente identificaci\u00f3n de la existencia de un aumento de la permeabilidad epitelial en el intestino delgado de los pacientes con sii, m\u00e1s acusado en aquellos pacientes con diarrea de origen no post-infeccioso, y un aumento del n\u00famero y de la activaci\u00f3n de los mastocitos en la mucosa del yeyuno de pacientes con sii-d. Estos hallazgos cuestionan la naturaleza funcional del sii y proporcionan los primeros cimientos sobre los que estudiar este s\u00edndrome como una enfermedad org\u00e1nica, lo que podr\u00eda ser cierto para algunos subgrupos de pacientes. Bajo este nuevo enfoque, la trayectoria a seguir conlleva la identificaci\u00f3n de alteraciones en la mucosa intestinal que constituyan el sustrato biol\u00f3gico subyacente a la etiopatogenia del sii. Como punto de partida en la b\u00fasqueda de dicho sustrato, la hip\u00f3tesis de trabajo que plantea la presente tesis es que la barrera mucosa intestinal de los pacientes con sii-d presenta alteraciones moleculares y estructurales distintivas asociadas con un sustrato inmuno-inflamatorio patobiol\u00f3gico subyacente y con las manifestaciones cl\u00ednicas predominantes.  nuestros resultados demuestran que la mucosa del yeyuno de los pacientes con sii-d tiene un perfil transcript\u00f3mico caracter\u00edstico que, adem\u00e1s, es distinto al de los voluntarios sanos. Las redes moleculares y las v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n asociadas al perfil transcript\u00f3mico del sii-d que emergen como las m\u00e1s relevantes, son aquellas relacionadas con la regulaci\u00f3n de la permeabilidad intestinal a trav\u00e9s de la modulaci\u00f3n de las uniones estrechas (tj). En vista de este resultado inicial, nos planteamos evaluar de manera exhaustiva las prote\u00ednas pertenecientes a la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n de las tj y su posible relaci\u00f3n con el estado de activaci\u00f3n de los mastocitos en la mucosa del yeyuno de estos pacientes. Nuestros resultados demuestran que la mucosa del yeyuno de los pacientes con sii-d presenta alteraciones en la expresi\u00f3n del perfil de claudinas. Concretamente, se observ\u00f3 una disminuci\u00f3n de la expresi\u00f3n de mrna de cldn1 y cldn4, que forman parte del grupo de claudinas denominado selladoras, y de la cldn2, que forma parte del grupo de claudinas denominado formadoras de canales. Por el contrario, la expresi\u00f3n proteica de cldn2 estaba aumentada.  adem\u00e1s de las claudinas, existen otras prote\u00ednas que tienen un papel esencial en la modulaci\u00f3n de la integridad de las tj. Estas prote\u00ednas incluyen la prote\u00edna integral transmembrana ocludina y la familia de prote\u00ednas adaptadoras zo, responsables de conectar las prote\u00ednas transmembrana estructurales de las uniones intercelulares al citoesqueleto de actina y miosina. Nuestro estudio no mostr\u00f3 diferencias en la expresi\u00f3n de ocludina, sin embargo observamos una disminuci\u00f3n de la fosforilaci\u00f3n espec\u00edfica de la ocludina en residuos de ser y thr y una redistribuci\u00f3n de esta prote\u00edna hacia el citoplasma en las muestras de los pacientes. Por otro lado, nuestros resultados confirmaron la disminuci\u00f3n de la expresi\u00f3n de zo-1 identificada por microarrays, tanto en mrna como en prote\u00edna, junto a la redistribuci\u00f3n de esta prote\u00edna desde la membrana apical hacia el citoplasma \u00fanicamente en las muestras de los pacientes con sii-d. por otro lado, el citoesqueleto de actina y miosina tambi\u00e9n juega un papel fundamental en el mantenimiento de la integridad de la funci\u00f3n de las tj a trav\u00e9s de la fosforilaci\u00f3n espec\u00edfica de la cadena ligera de la miosina (mlc). Nuestro estudio identific\u00f3 un aumento en la expresi\u00f3n de la kinasa de miosina (mlck) y una reducci\u00f3n en la expresi\u00f3n de la subunidad catal\u00edtica de la fosfatasa de miosina (pp1c\u00c2\u00bf) junto con el consiguiente aumento de fosforilaci\u00f3n de mlc. a la luz de todos estos resultados nos planteamos evaluar si las alteraciones en las diferentes prote\u00ednas analizadas podr\u00edan tener como consecuencia final una alteraci\u00f3n de la ultraestructura de las tj y, consecuentemente, contribuir al aumento de la permeabilidad intestinal observada en los pacientes de sii. Nuestros resultados mostraron un incremento en la distancia paracelular de los enterocitos del epitelio yeyunal en los pacientes con sii-d, presumiblemente, como consecuencia de la alteraci\u00f3n en la expresi\u00f3n y en la distribuci\u00f3n de las prote\u00ednas estructurales de las tj. Adem\u00e1s, la mayor proporci\u00f3n de uniones intercelulares con condensaci\u00f3n del citoesqueleto alrededor de las tj observada en las muestras de sii-d, podr\u00eda reflejar la contracci\u00f3n del citoesqueleto de acto-miosina como consecuencia del aumento en la fosforilaci\u00f3n de mlc. los resultados presentados en esta tesis demuestran que la mucosa del yeyuno de los pacientes con sii-d presenta alteraciones moleculares y estructurales de la barrera epitelial que podr\u00edan tener implicaciones cl\u00ednicas importantes para esta enfermedad. De hecho, es importante destacar que las alteraciones en las prote\u00ednas estructurales y reguladoras de las tj descritas en este trabajo est\u00e1n asociadas a los par\u00e1metros cl\u00ednicos que definen al sii, de manera que podr\u00edamos especular que la presencia de una disfunci\u00f3n epitelial persistente en estos pacientes podr\u00eda aumentar el paso de sustancias antig\u00e9nicas a trav\u00e9s de la barrera constituyendo un factor cr\u00edtico en el inicio y la exacerbaci\u00f3n de los s\u00edntomas. varios estudios han demostrado la habilidad de los mastocitos para modular la barrera epitelial intestinal, a trav\u00e9s de mediadores, principalmente citoquinas y proteasas, liberados tras su activaci\u00f3n. Nuestros resultados muestran que la mucosa del yeyuno de los pacientes con sii-d presenta una hiperplasia y activaci\u00f3n mastocitaria que se correlaciona con la sintomatolog\u00eda de estos pacientes y con alteraciones de las prote\u00ednas estructurales de las tj, lo que sugiere que el mastocito desempe\u00f1a un papel esencial en la alteraci\u00f3n de la integridad de la funci\u00f3n de barrera intestinal que podr\u00eda explicar los s\u00edntomas de los pacientes con sii-d. en resumen, esta tesis contribuye a implementar el conocimiento sobre la patog\u00e9nesis del sii-d demostrando que existen alteraciones en el perfil de expresi\u00f3n g\u00e9nica en la mucosa del yeyuno de pacientes con sii-d. En particular, los resultados de esta tesis ponen de manifiesto la importancia del mastocito como c\u00e9lula clave en la iniciaci\u00f3n y perpetuaci\u00f3n de esta enfermedad a trav\u00e9s de su implicaci\u00f3n en la compleja red de interacciones moleculares destinadas a regular la funci\u00f3n de barrera del epitelio intestinal y de su relaci\u00f3n con las manifestaciones cl\u00ednicas de esta enfermedad. Conjuntamente, estos resultados cuestionan la visi\u00f3n cl\u00e1sica de esta enfermedad como un modelo de trastorno funcional a la vez que refuerzan su filiaci\u00f3n org\u00e1nica, que se extiende m\u00e1s all\u00e1 del colon para afectar tambi\u00e9n al intestino delgado.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Mecanismos moleculares y papel del mastocito en la inflamaci\u00f3n de la mucosa intestinal asociada al s\u00edndrome del intestino irritable<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Mecanismos moleculares y papel del mastocito en la inflamaci\u00f3n de la mucosa intestinal asociada al s\u00edndrome del intestino irritable <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Cristina Martinez Martinez <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Aut\u00f3noma de barcelona<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 26\/07\/2011<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Francisco Javier Santos Vicente<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: patrocinio Vergara esteras <\/li>\n<li>Luis Alberto Menchen viso (vocal)<\/li>\n<li>  (vocal)<\/li>\n<li>  (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Cristina Martinez Martinez El s\u00edndrome del intestino irritable (sii) es una enfermedad digestiva de curso cr\u00f3nico, con 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