{"id":110742,"date":"2011-05-09T00:00:00","date_gmt":"2011-05-09T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/la-fosfatasa-mitocondrial-pptc7-punto-de-encuentro-de-la-regulacion-del-metabolismo-bioenergetico-y-la-autofagia\/"},"modified":"2011-05-09T00:00:00","modified_gmt":"2011-05-09T00:00:00","slug":"la-fosfatasa-mitocondrial-pptc7-punto-de-encuentro-de-la-regulacion-del-metabolismo-bioenergetico-y-la-autofagia","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/metabolismo-energetico\/la-fosfatasa-mitocondrial-pptc7-punto-de-encuentro-de-la-regulacion-del-metabolismo-bioenergetico-y-la-autofagia\/","title":{"rendered":"La fosfatasa mitocondrial pptc7, punto de encuentro de la regulaci\u00f3n del metabolismo bioenerg\u00e9tico y la autofagia"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Isabel Gonz\u00e1lez Mariscal <\/strong><\/h2>\n<p>El coenzima q (coq) es un componente esencial de la bioenerg\u00e9tica y de la protecci\u00f3n antioxidante de la c\u00e9lula. Esto se debe en parte a su estructura, formada por una cabeza polar y una cola poliisoprenoide, que le permite insertarse y moverse en las biomembranas. Y por otro lado a su capacidad r\u00e9dox, ejerciendo un importante papel en el transporte de electrones en diversos sistemas, siendo la funci\u00f3n m\u00e1s relevante la que acontece en la cadena respiratoria mitocondrial y en la regeneraci\u00f3n de antioxidantes celulares. el creciente n\u00famero de estudios de enfermedades que cursan con un d\u00e9ficit de coenzima q10 han permitido incrementar el conocimiento sobre el papel del coq en la fisiolog\u00eda celular. La depleci\u00f3n de los niveles de coenzima q se ha asociado, no s\u00f3lo a una causa primaria por defectos en la bios\u00edntesis del mismo, sino tambi\u00e9n a enfermedades neurodegenerativas y al envejecimiento. el mayor h\u00e1ndicap en el tratamiento de estas patolog\u00edas se debe a la baja biodisponibilidad del coenzima q. El coq es el \u00fanico antioxidante lip\u00eddico sintetizado por la c\u00e9lula. Su car\u00e1cter lipof\u00edlico, necesario para el ejercicio de sus funciones, se convierte en un inconveniente en las terapias basadas en la  complementaci\u00f3n en la dieta con coenzima q, especialmente para el acceso a \u00f3rganos como el cerebro a trav\u00e9s de la barrera hematoencef\u00e1lica, uno de los m\u00e1s da\u00f1ados ante una deficiencia metab\u00f3lica. Hasta ahora las estrategias de los tratamientos se enfocaban en la obtenci\u00f3n de an\u00e1logos con baja hidrofilicidad, aunque recientemente, y cada vez m\u00e1s, se hace patente la necesidad de terapias alternativas basadas en la estimulaci\u00f3n de la s\u00edntesis end\u00f3gena.  excepto en organismos unicelulares como bacterias y levaduras, la deficiencia total de coenzima q no existe en la naturaleza, y tan solo deficiencias de un cierto porcentaje son relativamente viables. Por ello, una estimulaci\u00f3n de la bios\u00edntesis de coq10 en dichos pacientes podr\u00eda restaurar o al menos paliar el fenotipo disfuncional. Sobre la bios\u00edntesis de coenzima q, numerosos estudios en saccharomyces cerevisiae han establecido una serie de genes que codifican para prote\u00ednas implicadas en dicha ruta, los genes coq (coq1-coq10). El conocimiento sobre esta ruta en mam\u00edferos es muy limitado, aunque menos datos existen en la literatura sobre la regulaci\u00f3n de la bios\u00edntesis de coenzima q. en levadura se han establecido diversos puntos de regulaci\u00f3n en la ruta biosint\u00e9tica. Uno de ellos es coq7p, una monooxigenasa implicada en catabolizar uno de los \u00faltimos pasos de la s\u00edntesis. La actividad de esta prote\u00edna est\u00e1 regulada en levadura por ciclos de fosforilaci\u00f3n y defosforilaci\u00f3n, activ\u00e1ndose por la acci\u00f3n de dos fosfatasas, ptc6p y ptc7p. En el trabajo desarrollado en esta tesis doctoral se describe el primer mecanismo biomolecular a trav\u00e9s del cual se regula la bios\u00edntesis de coenzima q10 en c\u00e9lulas humanas en cultivo de manera end\u00f3gena. en una b\u00fasqueda de hom\u00f3logos de las fosfatasas implicadas en la regulaci\u00f3n de coq7p, se encontraron tan s\u00f3lo hom\u00f3logos de ptc7p en eucariotas superiores, quedando ptc6p relegado al reino fungi. En humanos, \u00e9ste corresponde a pptc7, una presunta fosfatasa. An\u00e1lisis in silico de la secuencia pept\u00eddica de esta prote\u00edna determina que pertenece a la familia de serinas\/treoninas fosfatasas dependientes de metales, pp2c. Mediante una caracterizaci\u00f3n bioqu\u00edmica, se determina la actividad de pptc7 como prote\u00edna fosfatasa en ensayos in vitro. Para su actividad fosfatasa requiere los cofactores mg+2 y mn+2, los cuales son insustituibles por otros metales como fe+2 o fe+3. Esta dependencia de mn+2 y mg+2 es caracter\u00edstica de la familia pp2c de fosfatasas monom\u00e9ricas. Adem\u00e1s, su actividad no se ve afectada por el inhibidor de fosfatasas gen\u00e9rico ortovanadato s\u00f3dico, al igual que los otros miembros de la misma familia. una de las mayores diferencias con otras familias de fosfatasas es la ausencia de subunidad reguladora. Por ello su regulaci\u00f3n viene dada por modulaci\u00f3n de su expresi\u00f3n y por la sublocalizaci\u00f3n celular. El complejo de bios\u00edntesis de coenzima q se localiza en la mitocondria, as\u00ed como hcoq7. La secuencia pept\u00eddica de pptc7 muestra, en ensayos in silico una potencial secuencia de importaci\u00f3n mitocondrial. Mediante fraccionamiento se comprueba que efectivamente, pptc7 se transloca a la mitocondria.  el mutante ptc7 presenta una depleci\u00f3n de los niveles de coenzima q6 y de sus actividades asociadas de la cadena transportadora de electrones mitocondrial, as\u00ed como un incremento del consumo de ox\u00edgeno in vivo en c\u00e9lulas enteras. Estos datos indican una disfunci\u00f3n mitocondrial causada por la deficiencia de coq6, la cual es revertida al complementar la estirpe mutante con el propio gen de levadura o con el heter\u00f3logo humano. Mediante complementaci\u00f3n funcional se observa que el fenotipo del mutante para ptc7 en levadura se recupera al sobreexpresar pptc7, confirmando la homolog\u00eda entre ambas fosfatasas. en ensayos in vitro se describe a la prote\u00edna humana hcoq7 como una fosfoprote\u00edna, la cual es capaz de ser defosforilada por pptc7. la manipulaci\u00f3n de la expresi\u00f3n de pptc7 en c\u00e9lulas humanas en cultivo produce una modulaci\u00f3n de los niveles de coenzima q10. La sobreexpresi\u00f3n de pptc7 transitoria duplica los niveles de coq10 de una l\u00ednea control, mientras que su silenciamiento produce, en 48 horas, una depleci\u00f3n del 50%. Este silenciamiento afecta al estado de la c\u00e9lula de tal modo que el establecimiento de una l\u00ednea estable silenciada es inviable. En moscas el silenciamiento de pptc7 produce un defecto en el desarrollo y una consecuente parada en los primeros estad\u00edos de la pupa, adem\u00e1s de una deficiencia del contenido quin\u00f3nico. En el caso de levadura, mientras que el mutante simple ptc7 o ptc6 resultan viables, el doble mutante es letal. aunque los niveles de coenzima q10 se incrementan, la velocidad de s\u00edntesis se encuentra disminuida en las c\u00e9lulas que sobreexpresan pptc7. En la levadura mutante ptc7 se observa un incremento de la incorporaci\u00f3n del precursor phb radiomarcado con [14c] con respecto al silvestre. Este efecto se ha observado en otros estudios del grupo sobre deficiencias secundarias de coenzima q. En pacientes con deficiencias primarias de coq10, el complejo de bios\u00edntesis del mismo presenta un defecto, y la velocidad de s\u00edntesis de coenzima q10 es menor en comparaci\u00f3n con c\u00e9lulas provenientes de individuos sanos. En una deficiencia secundaria, las diversas prote\u00ednas que componen la ruta de s\u00edntesis de coenzima q se encuentran intactas, siendo capaces de realizar el proceso correctamente. En este caso, los bajos niveles de coq, obtenidos a causa de un defecto en un punto fuera de la propia ruta de s\u00edntesis, pueden estimular la actividad del complejo de bios\u00edntesis con el fin de paliar la deficiencia. Por ello no es de extra\u00f1ar que la incorporaci\u00f3n de phb se encuentre incrementada en estos casos. a pesar de presentar un incremento de los niveles de coq10 en c\u00e9lulas que sobreexpresan pptc7, las actividades de la cadena no se ven afectadas, aunque s\u00ed presentan un incremento del consumo de ox\u00edgeno por respiraci\u00f3n. Estos datos, junto con una menor producci\u00f3n de ros, tanto a nivel celular como mitocondrial, sugieren un mejor acoplamiento de la fosforilaci\u00f3n oxidativa y una actividad de la cadena transportadora de electrones mitocondrial m\u00e1s eficiente. Un reciclaje competente de la masa mitocondrial elimina aquellos org\u00e1nulos da\u00f1ados y potencialmente da\u00f1inos para la c\u00e9lula, obteniendo una menor liberaci\u00f3n de ros provenientes del mal funcionamiento de la cadena transportadora de electrones. estudios recientes relacionan diferentes patolog\u00edas asociadas a deficiencias de coenzima q10 con procesos de mitofagia como sistema de defensa ante el da\u00f1o generado por mitocondrias disfuncionales, ante la necesidad de un reciclaje de las mismas. En levadura, ptc6 est\u00e1 implicado en dos procesos \u00edntimamente relacionados, la bios\u00edntesis de coenzima q6 y la degradaci\u00f3n selectiva de mitocondrias ante un cambio en la fuente de carbono. De tal manera, en la adaptaci\u00f3n a fuentes de carbono no fermentables y ante la necesidad de activar el metabolismo respiratorio, dispara la bios\u00edntesis de coq6. Ante una situaci\u00f3n contraria de adaptaci\u00f3n al metabolismo fermentativo, activa la mitofagia para la eliminaci\u00f3n de la masa mitocondrial residual. En c\u00e9lulas de mam\u00edfero la mitofagia, a excepci\u00f3n de la ejercida en la diferenciaci\u00f3n de los eritrocitos, se compone de un nivel basal para el mantenimiento de la homeostasis celular, y de una degradaci\u00f3n selectiva de aquellas mitocondrias disfuncionales que presentan una p\u00e9rdida del potencial mitocondrial e incremento en la producci\u00f3n de ros. En levadura ptc7p responde, a diferencia que ptc6p, a est\u00edmulos de estr\u00e9s. Un estr\u00e9s leve posee un efecto horm\u00e9tico en la c\u00e9lula, generando una respuesta antioxidante. Este es el caso de la restricci\u00f3n cal\u00f3rica y de compuestos ampliamente estudiados como el resveratrol. Sin embargo, un estr\u00e9s oxidativo m\u00e1s fuerte puede generar graves da\u00f1os en las estructuras celulares y finalmente muerte por apoptosis. La cadena transportadora de electrones mitocondrial es uno de los mayores productores de ros en la c\u00e9lula. Una degradaci\u00f3n selectiva de las mitocondrias da\u00f1adas es esencial para el mantenimiento celular. l\u00edneas estables para la sobreexpresi\u00f3n de pptc7 presentan un incremento de los procesos degradativos celulares, incluyendo la degradaci\u00f3n de prote\u00ednas mitocondriales, ante una retirada de suero. La monitorizaci\u00f3n de la autofagia en los mutantes ptc6 y ptc7 de levadura revela un papel esencial de ambas en el proceso de degradaci\u00f3n selectivo de mitocondrias, pero no en la macroautofagia ante la deprivaci\u00f3n de nitr\u00f3geno. Por otro lado, la sobreexpresi\u00f3n de las fosfatasas ptc7 y pptc7 en levadura silvestre produce un  incremento de la mitofagia en fase estacionaria. Los mecanismos a trav\u00e9s de los cuales pptc7 regula la actividad autof\u00e1gica de mitocondrias contin\u00faan siendo desconocidos. las pautas de expresi\u00f3n de pptc7 se corresponden tanto a situaciones de incremento de coenzima q como situaciones de disparo de la autofagia, incrementando los niveles de arnm ante diversas situaciones de estr\u00e9s. Ante un insulto con un estr\u00e9s leve, la c\u00e9lula activa los mecanismos de defensa antioxidante, incrementando, entre otros, los niveles de coenzima q. Para ello es necesaria una activaci\u00f3n de la regulaci\u00f3n del complejo de bios\u00edntesis, modulada por la acci\u00f3n de pptc7 sobre hcoq7. Cuando el da\u00f1o producido no puede solventarse, es necesaria la activaci\u00f3n de mecanismos de reciclaje con el fin de atenuar el efecto oxidativo, especialmente al tratarse de la mitocondrias. Un da\u00f1o en este org\u00e1nulo puede producir un incremento de la producci\u00f3n de ros, acentuando el trastorno producido. Ante esta situaci\u00f3n, pptc7 podr\u00eda activar la mitofagia selectiva, manteniendo as\u00ed la calidad del contenido celular. la restricci\u00f3n cal\u00f3rica se ha considerado ampliamente en la literatura por los efectos beneficiosos que supone un estr\u00e9s moderado para la homeostasis celular. En estas situaciones de estr\u00e9s moderado, los mecanismos de respuesta antioxidante se encuentran regulados positivamente, como es el caso del coenzima q. En una l\u00ednea de c\u00e9lulas hela adaptadas a crecer en medio con menos del 25% de glucosa (rc) que la l\u00ednea original, se sintetiza del orden de dos veces m\u00e1s coenzima q10, al igual que ocurre al sobreexpresar pptc7. La expresi\u00f3n de este gen se encuentra regulada positivamente en esta l\u00ednea rc, mientras que la expresi\u00f3n de coq7 no se afecta, apuntando a una regulaci\u00f3n post-traduccional de su actividad. En una caracterizaci\u00f3n de esta l\u00ednea se observa que los niveles de coq10 no afectan las actividades de la cadena respiratoria pero s\u00ed produce una fosforilaci\u00f3n oxidativa mejor acoplada, disminuyendo considerablemente la generaci\u00f3n de ros. por tanto, en un sistema in vivo sin manipulaci\u00f3n g\u00e9nica, ante una situaci\u00f3n de estr\u00e9s moderado, la expresi\u00f3n de pptc7 se regula positivamente, estimulando la s\u00edntesis de coenzima q10 del mismo modo que al generar l\u00edneas de sobreexpresi\u00f3n del mismo, y las mitocondrias funcionan de una manera m\u00e1s eficiente y funcional. Diversos estudios han determinado el disparo de la autofagia en condiciones de restricci\u00f3n cal\u00f3rica y el efecto beneficioso que \u00e9ste acarrea. recientes estudios describen regulaciones por ciclos de fosforilaci\u00f3n y defosforilaci\u00f3n de las prote\u00ednas implicadas en la mitofagia. La prote\u00edna quinasa activada por amp (ampk) es un sensor intracelular de la disponibilidad de nutrientes y de estr\u00e9s. Esta quinasa fosforila a ulk1, ort\u00f3logo en mam\u00edfero de la prote\u00edna quinasa de levadura atg1, implicada en la iniciaci\u00f3n de la autofagia y requerido para el proceso especifico de degradaci\u00f3n de mitocondrias. Esta fosforilaci\u00f3n es requerida para una correcta mitofagia. La inducci\u00f3n de la expresi\u00f3n de ptc7 en levadura ante un estr\u00e9s osm\u00f3tico depende de hog1p, una de las dos mapks descritas en el proceso de fosforilaci\u00f3n de atg1p en levadura. por otro lado, la prote\u00edna de levadura atg32, considerada un receptor mitocondrial de la mitofagia, presenta dos serinas fosforiladas requeridas para su interacci\u00f3n con atg11 y para la mitofagia. Sin embargo, la sustituci\u00f3n de dichas serinas por \u00e1cido asp\u00e1rtico o glut\u00e1mico para mimetizar la fosforilaci\u00f3n no resultan funcionales para la mitofagia. Esto hace suponer que atg32p no s\u00f3lo requiere de la fosforilaci\u00f3n, sino tambi\u00e9n de una eliminaci\u00f3n de los grupos fosfatos mediante una fosfatasa, lo cual no es posible en el caso de la mimetizaci\u00f3n del estado fosforilado por sustituci\u00f3n de los amino\u00e1cidos serinas.  la prote\u00edna atg1 presenta una relaci\u00f3n sint\u00e9tica con la fosfatasa ptc6p, aunque en mam\u00edferos tan s\u00f3lo existen ort\u00f3logos de atg1p y no de dicha fosfatasa. Ambas prote\u00ednas, ulk1 y nix (prote\u00edna de mam\u00edfero sobre la cual se ha sugerido ser hom\u00f3logo de atg32p), podr\u00edan ser presuntas dianas de pptc7 en el disparo de la mitofagia.  en la literatura se ha asociado pptc7 con mecanismos de supervivencia y actividad antitumoral. Adem\u00e1s, un estudio reciente sobre una poblaci\u00f3n con una mutaci\u00f3n en la hormona del crecimiento la cual produce una grave deficiencia de la misma y de igf-1, revela un incremento de la respuesta antioxidante y de los mecanismos de autofagia en c\u00e9lulas cultivadas con suero de individuos de dicha poblaci\u00f3n. Estas c\u00e9lulas presentan un incremento de la expresi\u00f3n de pptc7. pptc7 es el primer sistema descrito de regulaci\u00f3n post-traduccional de la bios\u00edntesis de coenzima q10 en c\u00e9lulas de mam\u00edfero, adem\u00e1s del primer nexo entre esta ruta y la degradaci\u00f3n espec\u00edfica de mitocondrias. Ambas rutas se encuentran relacionadas en multitud de situaciones, y se han descrito ampliamente en la enfermedad (melas, fibromialgia, parkinson, etc.). Los datos de esta tesis doctoral destacan a pptc7 como posible diana para el estudio de tratamientos que activen dicha enzima, paliando las deficiencias generadas en las diversas patolog\u00edas que cursan con un d\u00e9ficit de coenzima q10, tanto por incrementar su s\u00edntesis end\u00f3gena como por estimular la mitofagia, eliminando as\u00ed selectivamente aquellas mitocondrias disfuncionales.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>La fosfatasa mitocondrial pptc7, punto de encuentro de la regulaci\u00f3n del metabolismo bioenerg\u00e9tico y la autofagia<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 La fosfatasa mitocondrial pptc7, punto de encuentro de la regulaci\u00f3n del metabolismo bioenerg\u00e9tico y la autofagia <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Isabel Gonz\u00e1lez Mariscal <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Pablo de olavide<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 05\/09\/2011<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Carlos Santos Oca\u00f1a<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: pl\u00e1cido Navas lloret <\/li>\n<li>Mar\u00eda  isabel Buron romero (vocal)<\/li>\n<li>eva Trevisson (vocal)<\/li>\n<li>Rafael Garesse alarc\u00f3n (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Isabel Gonz\u00e1lez Mariscal El coenzima q (coq) es un componente esencial de la bioenerg\u00e9tica y de la 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