{"id":110767,"date":"2011-06-09T00:00:00","date_gmt":"2011-06-09T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/flexibilidad-conformacional-de-moleculas-bioactivas-implicaciones-en-diseno-de-farmacos-y-funcion-de-globinas\/"},"modified":"2011-06-09T00:00:00","modified_gmt":"2011-06-09T00:00:00","slug":"flexibilidad-conformacional-de-moleculas-bioactivas-implicaciones-en-diseno-de-farmacos-y-funcion-de-globinas","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/quimica\/flexibilidad-conformacional-de-moleculas-bioactivas-implicaciones-en-diseno-de-farmacos-y-funcion-de-globinas\/","title":{"rendered":"Flexibilidad conformacional de mol\u00e9culas bioactivas: implicaciones en dise\u00f1o de f\u00e1rmacos y funci\u00f3n de globinas"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Flavio Forti <\/strong><\/h2>\n<p>En una primera fase del trabajo se ha desarrollado una nueva metodolog\u00eda (rm1\/mst) para la predicci\u00f3n del efecto del solvente sobre la energ\u00e9tica y propiedades de solutos en el marco del m\u00e9todo semiemp\u00edrico rm1. En una segunda fase del trabajo dicha metodolog\u00eda se ha utilizado para desarrollar un m\u00e9todo eficiente de exploraci\u00f3n conformacional de mol\u00e9culas bioactivas, que combina c\u00e1lculos ab initio de alto nivel con la exploraci\u00f3n conformacional a nivel rm1\/mst. Se ha denominado multinivel. La metodolog\u00eda multinivel persigue proporcionar un m\u00e9todo eficiente para la exploraci\u00f3n conformacional de mol\u00e9culas tipo f\u00e1rmaco, permitiendo identificar estructuras estables y su poblaci\u00f3n relativa. Dado que la estrategia hace uso de una exploraci\u00f3n conformacional a nivel rm1 y posterior refinamiento a nivel m\u00e1s robusto de teor\u00eda (b3lyp y mp2), se consigue un buen balance costo\/calidad para la estimaci\u00f3n precisa de la poblaci\u00f3n relativa de los conf\u00f3rmeros relevantes. Los resultados obtenidos para la histamina neutra son alentadores considerando la complejidad conformacional y tautom\u00e9rica que presenta y el delicado balance que existe entre sus diversas formas en soluci\u00f3n. Los resultados reflejan este ajustado balance y, aunque existe a\u00fan controversia respecto a las preferencias conformacionales de la histamina neutra, coinciden con la mayor\u00eda de los estudios previos. por otra parte, se ha examinado la relaci\u00f3n entre la estructura y la funci\u00f3n de protoglobina, cuyo inter\u00e9s reside en ser la primera hemoglobina encontrada en archea, as\u00ed como en las distintas preculiaridades estructurales que presenta. Entre ellas, cabe destacar la elevada distorsi\u00f3n del grupo hemo, su oclusi\u00f3n con respecto al solvente, y la existencia de un t\u00fanel con una topolog\u00eda \u00fanica entre las globinas. Para ello, se han realizado estudios de mec\u00e1nica cu\u00e1ntica en sistemas modelo, as\u00ed como de din\u00e1mica molecular en modelos cl\u00e1sicos de la prote\u00edna en soluci\u00f3n. Adem\u00e1s de los conocidos mecanismos que regulan la afinidad del hemo por ligandos en las distintas globinas (efecto distal, efecto proximal), hemos estudiado el impacto de las distorsiones de la planaridad de este grupo en la afinidad por o2. Hemos hallado que \u00e9stas tienen un impacto no despreciable y pueden modular la afinidad de una globina por ligandos bimoleculares. Las distorsiones fuera del plano siempre resultan en una disminuci\u00f3n de la afinidad por o2. El modo breathing, que implica la compresi\u00f3n-expansi\u00f3n del grupo hemo en el plano, es el \u00fanico modo a lo largo del cual la distorsi\u00f3n puede aumentar la afinidad por o2. El breathing positivo del hemo de mapgb podr\u00eda contribuir a la alta afinidad por o2 reportada experimentalmente dado que no presenta efecto distal, habitualmente responsable de la alta afinidad hallada en otras globinas. La accesibilidad del ligando a la prote\u00edna se logra a trav\u00e9s de un sistema de t\u00faneles novedoso definido entre las h\u00e9lices g y b (t\u00fanel 1) y b y e (t\u00fanel 2). El t\u00fanel 2 est\u00e1 siempre abierto, permitiendo la libre migraci\u00f3n de ligandos. Esto no sucede en el t\u00fanel 1. Phe(145)g8 se halla en 2 conformaciones: abierta y cerrada, que permiten o impiden la migraci\u00f3n de ligandos a trav\u00e9s del mismo, respectivamente. La dimerizaci\u00f3n facilita la apertura del t\u00fanel 1, mientras que el mon\u00f3mero presenta pr\u00e1cticamente siempre cerrado el acceso a ligandos por \u00e9ste. Sin embargo, la dimerizaci\u00f3n no es suficiente, siendo necesaria la presencia de ligando unido al hemo para favorecer a su vez la migraci\u00f3n a trav\u00e9s del t\u00fanel 1. La presencia del ligando unido al hemo es detectada por phe(93)e11, y transmitida a phe(145)g8  a trav\u00e9s del cambio estructural y din\u00e1mico de las h\u00e9lices b y e. Estos resultados proporcionan una explicaci\u00f3n al comportamiento experimental derivado de los estudios cin\u00e9ticos realizados por cristiano viappiani. De hecho, cabe pensar que las conformaciones de ligaci\u00f3n lenta y r\u00e1pida reflejan la apertura del t\u00fanel 1 cuando se ha fijado un primer ligando en el grupo hemo. A su vez, ello sugiere que mapgb podr\u00eda participar en un proceso bimolecular, de manera que la entrada de un primer ligando facilitara el acceso de un segundo ligando.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Flexibilidad conformacional de mol\u00e9culas bioactivas: implicaciones en dise\u00f1o de f\u00e1rmacos y funci\u00f3n de globinas<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Flexibilidad conformacional de mol\u00e9culas bioactivas: implicaciones en dise\u00f1o de f\u00e1rmacos y funci\u00f3n de globinas <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Flavio Forti <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Barcelona<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 06\/09\/2011<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Francisco Javier Luque Garriga<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: ram\u00f3n Pouplana sole <\/li>\n<li>adrian Enrique roitberg (vocal)<\/li>\n<li>  (vocal)<\/li>\n<li>  (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Flavio Forti En una primera fase del trabajo se ha desarrollado una nueva metodolog\u00eda (rm1\/mst) para la 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