{"id":110793,"date":"2011-09-09T00:00:00","date_gmt":"2011-09-09T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/variabilidad-de-los-genes-mapt-y-del-cluster-de-apoe-en-el-riesgo-de-enfermedad-de-alzheimer\/"},"modified":"2011-09-09T00:00:00","modified_gmt":"2011-09-09T00:00:00","slug":"variabilidad-de-los-genes-mapt-y-del-cluster-de-apoe-en-el-riesgo-de-enfermedad-de-alzheimer","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/genetica-humana\/variabilidad-de-los-genes-mapt-y-del-cluster-de-apoe-en-el-riesgo-de-enfermedad-de-alzheimer\/","title":{"rendered":"Variabilidad de los genes mapt y del cluster de apoe en el riesgo de enfermedad de alzheimer"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Sebasti\u00e1n Cervantes Ib\u00e1\u00f1ez <\/strong><\/h2>\n<p>El diagn\u00f3stico de la enfermedad de alzheimer (ea) est\u00e1 precedido en muchos pacientes por un estadio de leve p\u00e9rdida de memoria, denominado deterioro cognitivo ligero (dcl). Gran parte del riesgo de ea se debe a causas gen\u00e9ticas y, aunque las mutaciones de los genes app, psen1 y psen2 explican parte de los casos de ea de inicio temprano de herencia autos\u00f3mica dominante, la mayor parte de los casos son de inicio tard\u00edo. El alelo apoe &#949;4 es el factor de riesgo m\u00e1s importante de ea de inicio tard\u00edo. El gen apoe, localizado en el cromosoma 19q13.2 forma, junto con apoc1, apoc4 y apoc2, un cluster de genes codificantes para otras lipoprote\u00ednas. El gen tomm40, cercano a estos genes, codifica para una prote\u00edna transmembrana que interviene en el transporte de prote\u00ednas a trav\u00e9s de la membrana mitocondrial externa. En cerebros de pacientes con ea la prote\u00edna app forma complejos con tomm40, que dificultan la internalizaci\u00f3n mitocondrial de componentes de la cadena de fosforilaci\u00f3n oxidativa. Es posible, por tanto, que variantes de tomm40 alteren la funci\u00f3n mitocondrial y aumenten el riesgo de ea. Estos genes del cromosoma 19q13 se encuentran en una regi\u00f3n asociada con el riesgo de ea en los estudios de barrido gen\u00f3mico, lo que habitualmente se ha atribuido al efecto del alelo apoe &#949;4. Sin embargo, es posible que otras variantes gen\u00e9ticas en la regi\u00f3n 19q13 est\u00e9n relacionadas con la ea. El gen mapt codifica para la prote\u00edna tau, que estabiliza los pol\u00edmeros de tubulina. Existen dos haplotipos principales de mapt, h1 y h2, resultado de una inversi\u00f3n en la regi\u00f3n cromos\u00f3mica 17q21. Mapt h1 ha sido implicado en las taupat\u00edas. Adem\u00e1s, tau ha sido implicada en los mecanismos fisiopatol\u00f3gicos de la ea. en esta tesis se ha investigado el efecto de las variantes apoe &#949;4 y mapt h1 en la velocidad de progresi\u00f3n de dcl a demencia y en las caracter\u00edsticas de neuroimagen del dcl. Tambi\u00e9n se ha analizado el efecto de variantes gen\u00e9ticas detectadas por secuenciaci\u00f3n en la regi\u00f3n cromos\u00f3mica 19q13 en el riesgo de ea.  en sujetos portadores de apoe &#949;4 y del genotipo mapt h1\/h1, la velocidad de conversi\u00f3n de dcl a demencia aumenta en un 45%, reduciendo aproximadamente 12 meses el tiempo de progresi\u00f3n. El efecto conjunto de las dos variantes duplica la velocidad de progresi\u00f3n y acorta aproximadamente 3 a\u00f1os el tiempo de progresi\u00f3n. Este efecto puede deberse a la modificaci\u00f3n de la expresi\u00f3n cerebral de tau o del metabolismo de apoe. apoe &#949;4 y mapt h1 producen en el dcl atrofia espec\u00edfica de sustancia gris. Apoe &#949;4 se asocia especialmente a atrofia de hipocampo derecho (\u00e1rea ca1), implicada en funciones cognitivas afectadas en la ea. Mapt h1 se asocia a atrofia de \u00e1reas frontales, temporales y parietales tambi\u00e9n alteradas en tauopat\u00edas como la degeneraci\u00f3n corticobasal, lo que sugiere que mapt h1 puede desencadenar en el dcl mecanismos fisiopatol\u00f3gicos similares a los de otras enfermedades neurodegenerativas. en el estudio de asociaci\u00f3n de casos de ea y controles observamos que el alelo apoe &#949;4 es el principal factor de riesgo gen\u00e9tico de ea en la regi\u00f3n cromos\u00f3mica 19q13.2. Sin embargo, las variantes rs5158 (intr\u00f3n 1 de apoc4) y rs10413089 (centrom\u00e9rico a apoc2) posiblemente incrementan el riesgo de ea independientemente de apoe &#949;4. La asociaci\u00f3n de rs10413089 con la ea fue replicada en una muestra independiente. Estos resultados sugieren que, adem\u00e1s de apoe &#949;4, otros snps del cluster de apoe pueden incrementar el riesgo de ea. En el estudio de los marcadores del cl\u00faster de apoe en sujetos con dcl, observamos que tres snps del gen tomm40 posiblemente modifican la progresi\u00f3n de dcl a ea, aumentando el riesgo de progresi\u00f3n (rs59007384 y rs11556510) o acelerando la progresi\u00f3n de dcl a ea (rs10119). Puesto que estos hallazgos no pudieron replicarse en una muestra independiente, es necesario analizar otras poblaciones para confirmar estos resultados.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Variabilidad de los genes mapt y del cluster de apoe en el riesgo de enfermedad de alzheimer<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Variabilidad de los genes mapt y del cluster de apoe en el riesgo de enfermedad de alzheimer <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Sebasti\u00e1n Cervantes Ib\u00e1\u00f1ez <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Navarra<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 09\/09\/2011<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Pablo Pastor Mu\u00f1oz<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: Juan  jose Zarranz imirizaldu <\/li>\n<li>jordi Perez tur (vocal)<\/li>\n<li>adolfo L\u00f3pez de muniain arregui (vocal)<\/li>\n<li>Miguel \u00e1ngel Mart\u00ednez gonz\u00e1lez (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Sebasti\u00e1n Cervantes Ib\u00e1\u00f1ez El diagn\u00f3stico de la enfermedad de alzheimer (ea) est\u00e1 precedido en muchos pacientes por 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