{"id":110927,"date":"2018-03-11T10:37:15","date_gmt":"2018-03-11T10:37:15","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/vacunacion-frente-al-virus-de-la-hepatitis-c-mediante-la-utilizacion-de-celulas-dendra%c2%adticas-transducidas-con-un-vector-adenoviral-que-expresa-la-protea%c2%adna-ns3\/"},"modified":"2018-03-11T10:37:15","modified_gmt":"2018-03-11T10:37:15","slug":"vacunacion-frente-al-virus-de-la-hepatitis-c-mediante-la-utilizacion-de-celulas-dendra%c2%adticas-transducidas-con-un-vector-adenoviral-que-expresa-la-protea%c2%adna-ns3","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/enfermedades-infecciosas\/vacunacion-frente-al-virus-de-la-hepatitis-c-mediante-la-utilizacion-de-celulas-dendra%c2%adticas-transducidas-con-un-vector-adenoviral-que-expresa-la-protea%c2%adna-ns3\/","title":{"rendered":"Vacunaci\u00f3n frente al virus de la hepatitis c mediante la utilizaci\u00f3n de c\u00e9lulas dendr\u00edticas transducidas con un vector adenoviral que expresa la prote\u00edna ns3"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Itziar Echeverria Beistegui <\/strong><\/h2>\n<p>La infecci\u00f3n cr\u00f3nica causada por el virus de la hepatitis c (vhc) se caracteriza por la ausencia de respuestas inmunitarias celulares frente a ant\u00edgenos virales. Por el contrario, el aclaramiento viral tras una hepatitis aguda o bien tras el tratamiento se asocia a la inducci\u00f3n de potentes respuestas celulares mediadas por linfocitos t (lt). La terapia actual para el tratamiento de la infecci\u00f3n cr\u00f3nica por vhc, consistente en la administraci\u00f3n combinada de ifn-&#61537; pegilado y ribavirina, adem\u00e1s de presentar cierta toxicidad, tan solo es eficaz en un peque\u00f1o porcentaje de los casos, lo que hace necesario el desarrollo de nuevas estrategias antivirales. Las c\u00e9lulas dendr\u00edticas (cd) son c\u00e9lulas presentadoras de ant\u00edgeno profesionales capaces de activar estas respuestas celulares. Las cd han sido utilizadas en ensayos de vacunaci\u00f3n de enfermedades infecciosas y tumorales, y debido a su escaso n\u00famero en sangre perif\u00e9rica se suelen generar ex vivo a partir de monocitos (cd-mo). Con el objetivo principal de realizar un ensayo de vacunaci\u00f3n de pacientes con hepatitis cr\u00f3nica c basado en la administraci\u00f3n de cd cargadas con ant\u00edgenos del vhc, nos plantemos como primer objetivo la caracterizaci\u00f3n de las cd-mo tratadas con un adenovirus recombinante que codifica la prote\u00edna ns3 del vhc (adns3) y con el est\u00edmulo de maduraci\u00f3n poly(i:c). Adem\u00e1s, puesto que se han descrito resultados contradictorios en relaci\u00f3n a la capacidad funcional de las cd de pacientes con hepatitis cr\u00f3nica c, antes de su utilizaci\u00f3n en ensayos de vacunaci\u00f3n, es necesario caracterizar la capacidad funcional de estas c\u00e9lulas. Se prepararon cd-mo de donantes sanos, se transdujeron ex vivo con adns3 y se trataron con el est\u00edmulo de maduraci\u00f3n poly(i:c). La transducci\u00f3n con adns3 no tuvo efectos delet\u00e9reos y las cd respondieron a la maduraci\u00f3n inducida por el poly(i:c). Adem\u00e1s, las cd-mo de pacientes con hepatitis cr\u00f3nica c tratadas con adns3 y poly(i:c), a pesar de presentar alguna deficiencia fenot\u00edpica en comparaci\u00f3n con las cd-mo de individuos sanos (menor expresi\u00f3n de mol\u00e9culas cd40 y cd80 pero niveles similares de cd86 y hla-dr) y menor producci\u00f3n de ifn-&#61537;, presentaron una capacidad funcional similar medida mediante la producci\u00f3n de citoquinas, migraci\u00f3n y activaci\u00f3n de lt alog\u00e9nicos. Estos resultados indicaron que el protocolo descrito permit\u00eda generar cd funcionales, potencialmente \u00fatiles para vacunaci\u00f3n de pacientes con hepatitis cr\u00f3nica c. Con el objetivo mejorar la eficiencia de transducci\u00f3n as\u00ed como la maduraci\u00f3n de las cd, se utilizaron mol\u00e9culas adaptadoras que contienen el receptor coxsackie-adenovirus unido al cd40l murino o humano (cfm40l o cfh40l) para transducir ex vivo cd de rat\u00f3n y cd-mo respectivamente con adns3. La mol\u00e9cula cfm40l potenci\u00f3 la maduraci\u00f3n de las cd de rat\u00f3n, la producci\u00f3n de il-12, y aument\u00f3 la expresi\u00f3n de mol\u00e9culas coestimuladoras. Adem\u00e1s aument\u00f3 la presentaci\u00f3n del ant\u00edgeno ns3 in vitro, activando lt productores de ifn-&#61543;. Por \u00faltimo, la inmunizaci\u00f3n de ratones con estas cd activ\u00f3 potentes respuestas basadas en lt cd4 y cd8 frente al ant\u00edgeno ns3. Del mismo modo, cfh40l aument\u00f3 la transducci\u00f3n y maduraci\u00f3n de las cd-mo humanas. Las cd-mo de pacientes con hepatitis cr\u00f3nica c tratadas con adns3 y cfh40l no presentaron diferencias en el estado de maduraci\u00f3n en comparaci\u00f3n con las cd-mo de individuos sanos tratadas de la misma manera. Tampoco hubo diferencias en la producci\u00f3n de il-12 ni en la capacidad de estimular a lt alog\u00e9nicos. Adem\u00e1s, estas cd fueron capaces de activar respuestas espec\u00edficas frente al ant\u00edgeno ns3 en pacientes con hepatitis cr\u00f3nica c y en individuos seronegativos. Por \u00faltimo se desarroll\u00f3 un protocolo de generaci\u00f3n de cd-mo maduras en condiciones gmp y se realizaron unos estudios precl\u00ednicos de toxicidad en ratones cuyos resultados mostraron la seguridad del tratamiento. Todos estos datos indican la potencialidad de estas cd para su utilizaci\u00f3n en ensayos de vacunaci\u00f3n terap\u00e9utica frente al vhc.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Vacunaci\u00f3n frente al virus de la hepatitis c mediante la utilizaci\u00f3n de c\u00e9lulas dendr\u00edticas transducidas con un vector adenoviral que expresa la prote\u00edna ns3<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Vacunaci\u00f3n frente al virus de la hepatitis c mediante la utilizaci\u00f3n de c\u00e9lulas dendr\u00edticas transducidas con un vector adenoviral que expresa la prote\u00edna ns3 <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Itziar Echeverria Beistegui <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Navarra<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 19\/09\/2011<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Pablo Sarobe Ugarriza<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: ricardo Moreno otero <\/li>\n<li>Mar\u00eda Montoya gonz\u00e1lez (vocal)<\/li>\n<li>Jos\u00e9 ignacio Riezu boj (vocal)<\/li>\n<li>margarita Del val latorre (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Itziar Echeverria Beistegui La infecci\u00f3n cr\u00f3nica causada por el virus de la hepatitis c (vhc) se caracteriza 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