{"id":111952,"date":"2011-02-12T00:00:00","date_gmt":"2011-02-12T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/diseno-sa%c2%adntesis-y-actividad-antitumoral-de-inhibidores-de-dihidrofolato-reductasa-basados-en-la-estructura-de-las-catequinas-de-te\/"},"modified":"2011-02-12T00:00:00","modified_gmt":"2011-02-12T00:00:00","slug":"diseno-sa%c2%adntesis-y-actividad-antitumoral-de-inhibidores-de-dihidrofolato-reductasa-basados-en-la-estructura-de-las-catequinas-de-te","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/bioquimica\/diseno-sa%c2%adntesis-y-actividad-antitumoral-de-inhibidores-de-dihidrofolato-reductasa-basados-en-la-estructura-de-las-catequinas-de-te\/","title":{"rendered":"Dise\u00f1o, s\u00edntesis y actividad antitumoral de inhibidores de dihidrofolato reductasa basados en la estructura de las catequinas de t\u00e9"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Magali Saez Ayala <\/strong><\/h2>\n<p>La dihidrofolato reductasa (dhfr) es una enzima clave para el ciclo del \u00e1cido f\u00f3lico y su inhibici\u00f3n provoca el bloqueo de la s\u00edntesis, metilaci\u00f3n y reparaci\u00f3n del adn, dando lugar a la muerte celular. Este hecho la convierte en una diana terap\u00e9utica muy interesante para el tratamiento de enfermedades como el c\u00e1ncer. Previamente, nuestro grupo de investigaci\u00f3n, demostr\u00f3 que algunas catequinas que se encuentran en el t\u00e9 act\u00faan como antifolatos, inhibiendo la actividad de la dhfr. Debido a los problemas de biodisponibilidad que presentan estas catequinas naturales y con el objetivo de mejorar la acci\u00f3n farmacol\u00f3gica de este tipo de compuestos, se sintetizaron nuevos compuestos con una estructura similar a la de las catequinas activas del t\u00e9 para aumentar su estabilidad y absorci\u00f3n celular.   se sintetizaron, mediante t\u00e9cnicas de qu\u00edmica org\u00e1nica, seis nuevos compuestos con peque\u00f1as modificaciones en la estructura de las catequinas del t\u00e9 y se caracterizaron estructuralmente todos ellos. Se estudi\u00f3 la actividad biol\u00f3gica de los compuestos sintetizados mediante ensayos de inhibici\u00f3n de dhfr y ensayos de proliferaci\u00f3n en diversos tipos de l\u00edneas celulares humanas de c\u00e1ncer. Se identificaron los dos compuestos que presentaban mayor actividad frente a c\u00e9lulas cancer\u00edgenas y se eligieron para realizar un estudio m\u00e1s exhaustivo. Estos compuestos fueron la pareja de is\u00f3meros tmecg (3-o-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-epicatequina) y tmcg (3-o-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-epicatequina). Se realiz\u00f3 un estudio comparativo entre tmecg y tmcg y se determin\u00f3 el mecanismo de acci\u00f3n de su actividad antiproliferativa y apopt\u00f3tica en las c\u00e9lulas tumorales. Tambi\u00e9n se identific\u00f3 el mecanismo por el que los compuestos tmecg y tmcg se activan en las c\u00e9lulas de melanoma por la enzima tirosinasa formando una especie activa, que result\u00f3 ser la misma para los dos is\u00f3meros, ya que desaparecen las diferencias estructurales.  posteriormente, se estudi\u00f3 la implicaci\u00f3n del factor de transcripci\u00f3n mitf en el mecanismo de resistencia que presenta el melanoma frente al antifolato metotrexato (mtx). Se determin\u00f3 que el mtx provoca un aumento de la diferenciaci\u00f3n celular en melanoma al inducir la expresi\u00f3n de mitf. Este factor de transcripci\u00f3n activa diversos genes diana que caracterizan la diferenciaci\u00f3n funcional de c\u00e9lulas de melanoma y ponen en marcha un mecanismo de resistencia por el que el mtx es secuestrado en melanosomas y expulsado al exterior celular. Para evadir este mecanismo de resistencia se dise\u00f1\u00f3 una terapia combinada con tmecg y mtx para el tratamiento del melanoma, que aprovechaba la sobreexpresi\u00f3n de la enzima tirosinasa (tyr) inducida por el mtx a trav\u00e9s de la activaci\u00f3n de mitf.  Se estudiaron los efectos producidos por la terapia combinada tmecg\/mtx en diversas l\u00edneas celulares de melanoma y en modelos animales y de piel artificial y se determin\u00f3 la elevada efectividad de la combinaci\u00f3n. Se estudi\u00f3 el mecanismo de acci\u00f3n de la terapia combinada tmecg\/mtx y se observ\u00f3 que, aunque la sobreexpresi\u00f3n de tyr debida al tratamiento por mtx contribuye a la activaci\u00f3n de tmecg en las c\u00e9lulas de melanoma, no es el \u00fanico factor responsable de la sinergia. Se determin\u00f3 que la elevada disminuci\u00f3n de los niveles de dihidrofolato, debido a la acci\u00f3n del mtx, favorece la uni\u00f3n de la especie activa a la enzima dhfr y que el agotamiento de los niveles de dttp, producido por la combinaci\u00f3n tmecg\/mtx, da lugar a la inducci\u00f3n de la cascada apopt\u00f3tica mediada por el factor de transcripci\u00f3n e2f1. En este mecanismo de acci\u00f3n, la inducci\u00f3n de e2f1 activar\u00eda p73 y apaf1, seguida de una se\u00f1alizaci\u00f3n proapopt\u00f3tica independiente de p53.  tambi\u00e9n se dise\u00f1\u00f3 una terapia combinada con tmecg y el f\u00e1rmaco dipiridamol (dipy) para el tratamiento del c\u00e1ncer de mama, que produc\u00eda el bloqueo del ciclo de la metionina en las c\u00e9lulas tumorales. Se estudiaron los efectos producidos por la terapia combinada tmcg\/dipy en diversas l\u00edneas celulares de c\u00e1ncer de mama y se determin\u00f3 la elevada efectividad de la combinaci\u00f3n induciendo apoptosis y desmetilando genes supresores de tumores en c\u00e9lulas cancer\u00edgenas.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Dise\u00f1o, s\u00edntesis y actividad antitumoral de inhibidores de dihidrofolato reductasa basados en la estructura de las catequinas de t\u00e9<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Dise\u00f1o, s\u00edntesis y actividad antitumoral de inhibidores de dihidrofolato reductasa basados en la estructura de las catequinas de t\u00e9 <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Magali Saez Ayala <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Murcia<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 02\/12\/2011<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Jos\u00e9 Neptuno Rodriguez Lopez<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: alberto Tarraga tomas <\/li>\n<li>Mar\u00eda Jos\u00e9 Pe\u00f1alver jara (vocal)<\/li>\n<li>Juan Cabezas herrera (vocal)<\/li>\n<li>Luis f. S\u00e1nchez del campo ferrer (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Magali Saez Ayala La dihidrofolato reductasa (dhfr) es una enzima clave para el ciclo del \u00e1cido f\u00f3lico [&hellip;]<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"site-sidebar-layout":"default","site-content-layout":"","ast-site-content-layout":"","site-content-style":"default","site-sidebar-style":"default","ast-global-header-display":"","ast-banner-title-visibility":"","ast-main-header-display":"","ast-hfb-above-header-display":"","ast-hfb-below-header-display":"","ast-hfb-mobile-header-display":"","site-post-title":"","ast-breadcrumbs-content":"","ast-featured-img":"","footer-sml-layout":"","theme-transparent-header-meta":"","adv-header-id-meta":"","stick-header-meta":"","header-above-stick-meta":"","header-main-stick-meta":"","header-below-stick-meta":"","astra-migrate-meta-layouts":"default","ast-page-background-enabled":"default","ast-page-background-meta":{"desktop":{"background-color":"var(--ast-global-color-4)","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""},"tablet":{"background-color":"","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""},"mobile":{"background-color":"","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""}},"ast-content-background-meta":{"desktop":{"background-color":"var(--ast-global-color-5)","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""},"tablet":{"background-color":"var(--ast-global-color-5)","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""},"mobile":{"background-color":"var(--ast-global-color-5)","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""}},"footnotes":""},"categories":[160,9740,8235,1027,457],"tags":[8264,117352,8341,193512,222903,121288],"class_list":["post-111952","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-bioquimica","category-farmacos-sinteticos","category-murcia","category-oncologia","category-quimica-farmaceutica","tag-alberto-tarraga-tomas","tag-jose-neptuno-rodriguez-lopez","tag-juan-cabezas-herrera","tag-luis-f-sanchez-del-campo-ferrer","tag-magali-saez-ayala","tag-maria-jose-penalver-jara"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/111952","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=111952"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/111952\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=111952"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=111952"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=111952"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}