{"id":112249,"date":"2018-03-11T10:39:09","date_gmt":"2018-03-11T10:39:09","guid":{"rendered":""},"modified":"2018-03-11T10:39:09","modified_gmt":"2018-03-11T10:39:09","slug":"bioseguridad-de-la-terapia-genica-cutaneaestudio-de-genotoxicidad-en-vectores-lentivirales-autoinactivantes-y-desarrollo-de-estrategias-para-la-correccion-clonal-de-la-epidermolisis-bullosa-distrofic","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/ciencias-de-la-vida\/bioseguridad-de-la-terapia-genica-cutaneaestudio-de-genotoxicidad-en-vectores-lentivirales-autoinactivantes-y-desarrollo-de-estrategias-para-la-correccion-clonal-de-la-epidermolisis-bullosa-distrofic\/","title":{"rendered":"Bioseguridad de la terapia g\u00e9nica cut\u00e1nea:estudio de genotoxicidad en vectores lentivirales autoinactivantes y desarrollo de estrategias para la correcci\u00f3n clonal de la epidermolisis bullosa distr\u00f3fica por recombinaci\u00f3n hom\u00f3loga."},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> David Almarza G\u00f3mez <\/strong><\/h2>\n<p>En este trabajo de tesis hemos estudiado la bioseguridad de la terapia g\u00e9nica cut\u00e1nea mediante an\u00e1lisis de riesgos genot\u00f3xicos derivados del uso de vectores gamma-retrovirales y lentivirales autoinactivantes y el desarrollo de estrategias para la cor recci\u00f3n de la epidermolisis bullosa distr\u00f3fica (ebd) basadas en la recombinaci\u00f3n hom\u00f3loga. la principal forma de mutag\u00e9nesis asociada a los vectores gamma-retrovirales y lentivirales usados en terapia g\u00e9nica es la transactivaci\u00f3n g\u00e9nica a larga dista ncia por la interacci\u00f3n del enhancer v\u00edrico con promotores de genes celulares. Otro mecanismo potencial de mutag\u00e9nesis asociado a este tipo de vectores y que no est\u00e1 tan estudiado es el read-through transcripcional. Este mecanismo ocurre cuando la tr anscripci\u00f3n del genoma del vector en su forma proviral no termina en la se\u00f1al de poliadenilaci\u00f3n propia del vector y contin\u00faa en el genoma de la c\u00e9lula hu\u00e9sped. En esta tesis se ha estudiado por primera vez el read-through transcripcional de un vecto r lentiviral autoinactivante, a partir de su forma proviral en clones de queratinocitos (de la l\u00ednea celular hacat) escogidos de forma aleatoria. Los resultados del estudio por northern blot evidencian una frecuencia relativamente alta en la formaci\u00f3 n de transcriptos de fusi\u00f3n entre el genoma del vector y el genoma de la c\u00e9lula. Por otro lado, el an\u00e1lisis de la estructura de estos transcriptos aberrantes por 3\u00c2\u00bf race-pcr y rt-pcr muestra dos tipos de transcriptos quim\u00e9ricos: 1) transcriptos de fu si\u00f3n no procesados entre el genoma proviral y regiones interg\u00e9nicas o intr\u00f3nicas del genoma de la c\u00e9lula, y 2) transcriptos de fusi\u00f3n con regiones codificantes del genoma celular, y por ello con mayor potencial mutag\u00e9nico,  procesados en su mayor\u00eda d esde un sitio cr\u00edptico de donaci\u00f3n de splicng situado en la secuencia dnef del vector a sitios de acepci\u00f3n de splicing de genes localizados en los sitios de integraci\u00f3n del vector. Tambi\u00e9n se demuestra en esta tesis que el segundo tipo de transcripto s son degradados por el mecanismo celular nmd (non sense mediated decay). Sin embargo, la deleci\u00f3n del sitio cr\u00edptico de donaci\u00f3n de splicing en dnef dio lugar a la formaci\u00f3n de un transcripto quim\u00e9rico procesado desde un sitio cr\u00edptico de donaci\u00f3n d e splicing  situado antes del cod\u00f3n de stop del transg\u00e9n, el cual evad\u00eda el mecanismo de regulaci\u00f3n nmd.  adem\u00e1s de los problemas de bioseguridad derivados del uso de vectores gamma-retrovirales y lentivirales, la aplicaci\u00f3n de estos para la correcci<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Bioseguridad de la terapia g\u00e9nica cut\u00e1nea:estudio de genotoxicidad en vectores lentivirales autoinactivantes y desarrollo de estrategias para la correcci\u00f3n clonal de la epidermolisis bullosa distr\u00f3fica por recombinaci\u00f3n hom\u00f3loga.<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Bioseguridad de la terapia g\u00e9nica cut\u00e1nea:estudio de genotoxicidad en vectores lentivirales autoinactivantes y desarrollo de estrategias para la correcci\u00f3n clonal de la epidermolisis bullosa distr\u00f3fica por recombinaci\u00f3n hom\u00f3loga. <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 David Almarza G\u00f3mez <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Complutense de Madrid<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 23\/01\/2012<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Fernando Larcher Laguzzi<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: Jos\u00e9 Mar\u00eda Bautista santa cruz <\/li>\n<li>Manuel Ramirez orellan (vocal)<\/li>\n<li>Jos\u00e9 Carlos Segovia sanz (vocal)<\/li>\n<li>guillermo G\u00ed\u00bcenechea amurrio (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de David Almarza G\u00f3mez En este trabajo de tesis hemos 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