{"id":113490,"date":"2018-03-11T10:40:57","date_gmt":"2018-03-11T10:40:57","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/desarrollo-de-nuevos-inhibidores-de-la-interaccion-entre-el-receptor-her2-y-la-protea%c2%adna-adaptadora-grb2\/"},"modified":"2018-03-11T10:40:57","modified_gmt":"2018-03-11T10:40:57","slug":"desarrollo-de-nuevos-inhibidores-de-la-interaccion-entre-el-receptor-her2-y-la-protea%c2%adna-adaptadora-grb2","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/quimica\/desarrollo-de-nuevos-inhibidores-de-la-interaccion-entre-el-receptor-her2-y-la-protea%c2%adna-adaptadora-grb2\/","title":{"rendered":"Desarrollo de nuevos inhibidores de la interacci\u00f3n entre el receptor  her2 y la prote\u00edna adaptadora grb2."},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Angel Orcajo Rincon <\/strong><\/h2>\n<p>Dentro del amplio arsenal de las terapias oncol\u00f3gicas modernas, una en especial, la quimioterapia dirigida, ha atra\u00eddo la mayor\u00eda de los esfuerzos de universidades y laboratorios farmac\u00e9uticos alrededor del mundo en los \u00faltimos 20 a\u00f1os. El desarrollo  de f\u00e1rmacos capaces de bloquear una o m\u00e1s v\u00edas oncog\u00e9nicas de manera espec\u00edfica, ha ofrecido la posibilidad de duplicar la supervivencia y aumentar las tasas de curaci\u00f3n de millones de pacientes. Entre estos f\u00e1rmacos se encuentran los inhibidores de  la se\u00f1al mitog\u00e9nica activada por receptores de factores de crecimiento como her2 (human epidermal growth factor receptor 2), implicado en el desarrollo de tipos altamente agresivos de c\u00e1ncer, especialmente de mama. esta tesis doctoral est\u00e1 dirigida al desarrollo de mol\u00e9culas peque\u00f1as capaces de inhibir la interacci\u00f3n entre her2 y su prote\u00edna adaptadora grb2 (growth factor receptor-bound protein 2), responsable de la transmisi\u00f3n de la se\u00f1al mitog\u00e9nica al n\u00facleo y por tanto de la multiplicaci\u00f3n c elular. Para ello, se ha llevado a cabo un dise\u00f1o racional de nuevos compuestos de naturaleza no pept\u00eddica capaces de unirse al dominio sh2 de grb2 de acuerdo con la siguiente metodolog\u00eda:   1.\tTeniendo en cuenta la estructura cristalogr\u00e1fica del com plejo grb2-sh2 con el ligando pentapept\u00eddico de alta afinidad 2-abz-glu-ptyr-ile-asn-gln-nh2, se han dise\u00f1ado y sintetizado dos series de compuestos que mantienen todas (serie i) o algunas (serie ii) de las interacciones con el dominio sh2 de grb2.   2.\tCon el fin de determinar la capacidad de los compuestos sintetizados para unirse al dominio sh2 de grb2, se ha puesto a punto un ensayo competitivo tipo elisa. De todos los compuestos estudiados, el derivado (s)-1k de la serie i mostr\u00f3 el valor m\u00e1 s elevado de afinidad (ci50 = 174 ?M).   3.\tEl modo de uni\u00f3n de (s)-1k a grb2-sh2 ha sido validado experimentalmente empleando estudios de rmn (hsqc). A partir de esta informaci\u00f3n se ha llevado a cabo la optimizaci\u00f3n de (s)-1k mediante la introducci\u00f3 n de restricciones conformacionales en su estructura, lo que permiti\u00f3 la obtenci\u00f3n del derivado (s)-1l. \u00e9ste, con un valor de ci50 de 56 ?M, es actualmente uno de los compuestos no pept\u00eddicos con mayor afinidad por grb2-sh2.\t\t\t\t 4.\tEl compuesto (s)-1 l fue adem\u00e1s estudiado in vitro en sistemas celulares, incluyendo c\u00e9lulas de carcinoma mamario mcf7-her2 positivas (mcf7-her2 ) y negativas (mcf7-her2-), as\u00ed como en fibloblastos n1 como modelo de c\u00e9lulas no tumorales. Los resultados obtenidos mostra<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Desarrollo de nuevos inhibidores de la interacci\u00f3n entre el receptor  her2 y la prote\u00edna adaptadora grb2.<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Desarrollo de nuevos inhibidores de la interacci\u00f3n entre el receptor  her2 y la prote\u00edna adaptadora grb2. <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Angel Orcajo Rincon <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Complutense de Madrid<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 30\/11\/2012<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Mar\u00eda  Luz Lopez Rodriguez<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: Carlos Seoane prado <\/li>\n<li>carl gustav Saluste (vocal)<\/li>\n<li>alessio Lodola (vocal)<\/li>\n<li>leonardo Pardo carrasco (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Angel Orcajo Rincon Dentro del amplio arsenal de las terapias oncol\u00f3gicas modernas, una en especial, la quimioterapia 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