{"id":113702,"date":"2013-11-01T00:00:00","date_gmt":"2013-11-01T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/aplicacion-de-la-farmacogenomica-a-la-individualizacion-del-tratamiento-del-cancer-colorectal-metastasico\/"},"modified":"2013-11-01T00:00:00","modified_gmt":"2013-11-01T00:00:00","slug":"aplicacion-de-la-farmacogenomica-a-la-individualizacion-del-tratamiento-del-cancer-colorectal-metastasico","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/oncologia\/aplicacion-de-la-farmacogenomica-a-la-individualizacion-del-tratamiento-del-cancer-colorectal-metastasico\/","title":{"rendered":"Aplicaci\u00f3n de la farmacogen\u00f3mica a la individualizaci\u00f3n del tratamiento del c\u00e1ncer colorectal metast\u00e1sico"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Javier Rodr\u00edguez Rodr\u00edguez <\/strong><\/h2>\n<p>El c\u00e1ncer colorrectal (ccr) supone un importante problema de salud p\u00fablica en espa\u00f1a, estim\u00e1ndose que hasta el 60% de los pacientes diagnosticados de ccr desarrollar\u00e1n met\u00e1stasis y precisar\u00e1n tratamiento quimioter\u00e1pico. En los \u00faltimos a\u00f1os, se tiende a una individualizaci\u00f3n en el dise\u00f1o de la estrategia terap\u00e9utica para cada paciente mediante la aplicaci\u00f3n de biomarcadores predictivos con los que seleccionar tratamientos menos t\u00f3xicos y m\u00e1s efectivos en funci\u00f3n de caracter\u00edsticas biol\u00f3gicas de cada paciente.   actualmente el esquema folfoxiri (oxaliplatino, irinotecan y 5-fluorouracilo) es uno de los referentes como quimioterapia de primera l\u00ednea para enfermedad metast\u00e1sica en el ccrm. Nuestro grupo se plante\u00f3 sustituir en este esquema el 5-fluorouracilo por capecitabina, realizando una primera fase de escalada de dosis y una posterior expansi\u00f3n de la cohorte para el estudio fase ii y el an\u00e1lisis farmacogen\u00e9tico. Analizamos polimorfismos en genes relacionados con el mecanismo de acci\u00f3n y las rutas de metabolizaci\u00f3n de los f\u00e1rmacos implicados y encontramos que variantes polim\u00f3rficas de la enzima gstp se correlacionan de manera clara con la eficacia cl\u00ednica; pacientes portadores del alelo g presentaron un riesgo de progresi\u00f3n tres veces inferior y una probabilidad de alcanzar respuesta cl\u00ednica doble respecto a portadores del genotipo gstp1-aa. Estos resultados est\u00e1n en consonancia con trabajos precl\u00ednicos que demostraron que el genotipo gstp1-aa se asocia con una mayor capacidad para la conjugaci\u00f3n de drogas citot\u00f3xicas, y por tanto, con una disminuci\u00f3n de su efecto antitumoral.  por otro lado, el 50-80% de pacientes con ccrm recibir\u00e1n una segunda y\/o posteriores l\u00edneas de tratamiento sist\u00e9mico. Aunque la actividadl de la gemcitabina (gmb) como agente \u00fanico en este contexto es modesta, existe un claro efecto sin\u00e9rgico con f\u00e1rmacos com\u00fanmente empleados en el ccr. Esto propici\u00f3 el dise\u00f1o de combinaciones basadas en gmb como tratamiento de rescate, con tasas de respuesta del 20-56% e intervalos libres de progresi\u00f3n entre 2.7 y 12.2 meses. Varios polimorfismos, especialmente aquellos que afectan a la citidin deaminasa (cda) y a la ribonucleotido reductasa (rrm), influyen en la eficacia y toxicidad a esta droga, aunque su papel en el ccrm permanec\u00eda inexplorado. Al analizar retrospectivamente polimorfismos relacionados con la gmb en una serie de 95 pacientes con ccrm encontramos que dos de ellos (cda-a79c y rrm1-37cc), se asociaron de manera significativa con la eficacia de combinaciones basadas en este f\u00e1rmaco, con un efecto acumulativo (gene dosage effect) en funci\u00f3n del n\u00famero de polimorfismos favorables presentes en cada paciente; la tasa de respuestas en portadores de 2, 1 o ning\u00fan polimorfismo favorable (cda-a79c y rrm1-a37c) fue de 61%, 35% y 7%, respectivamente (p = 0.004). Mediante regresi\u00f3n log\u00edstica, el \u00edndice de riesgo seg\u00fan k\u00ed\u00b6hne y los genotipos cda-a76c y rrm1-a37c se asociaron de manera independiente a la probabilidad de respuesta radiol\u00f3gica. Finalmente, realizamos estudios in vitro confirmatorios de los resultados cl\u00ednicos en 18 l\u00edneas celulares derivadas de c\u00e1ncer colorrectal. En aquellas portadoras del genotipo rrm1-37cc la expresi\u00f3n del enzima rrm1 se encontraba reducida y la ic50 de la gmb era la mitad que en l\u00edneas celulares portadoras del genotipo rrm1-37aa. Adem\u00e1s, al transfectar l\u00edneas celulares con un arn de interferencia (sirna) espec\u00edfico para rrm1 disminuyeron tanto los niveles de mrna como los de la prote\u00edna rrm1 y se increment\u00f3 la sensibilidad celular a la gmb. En conjunto, estos hallazgos in vitro apoyaban de manera consistente nuestros hallazgos cl\u00ednicos.  en conjunto, nuestros resultados sugieren que la determinaci\u00f3n de un perfil farmacogen\u00e9tico mediante an\u00e1lisis de polimorfismos en l\u00ednea germinal obtenidos a partir de sangre perif\u00e9rica puede resultar de ayuda en la optimizaci\u00f3n de la estrategia terap\u00e9utica m\u00e1s adecuada en pacientes con ccrm.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Aplicaci\u00f3n de la farmacogen\u00f3mica a la individualizaci\u00f3n del tratamiento del c\u00e1ncer colorectal metast\u00e1sico<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Aplicaci\u00f3n de la farmacogen\u00f3mica a la individualizaci\u00f3n del tratamiento del c\u00e1ncer colorectal metast\u00e1sico <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Javier Rodr\u00edguez Rodr\u00edguez <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Navarra<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 11\/01\/2013<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Jes\u00fas Garcia Foncillas Lopez<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: Carlos Jara sanchez <\/li>\n<li>emiliano Calvo aller (vocal)<\/li>\n<li>Javier Cort\u00e9s cast\u00e1n (vocal)<\/li>\n<li>Jos\u00e9 Luis Hern\u00e1ndez lizo\u00e1in (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Javier Rodr\u00edguez Rodr\u00edguez El c\u00e1ncer colorrectal (ccr) supone un importante problema de salud p\u00fablica en espa\u00f1a, estim\u00e1ndose 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