{"id":114031,"date":"2013-08-04T00:00:00","date_gmt":"2013-08-04T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/identificacion-de-nuevos-factores-geneticos-asociados-a-enfermedad-de-parkinson\/"},"modified":"2013-08-04T00:00:00","modified_gmt":"2013-08-04T00:00:00","slug":"identificacion-de-nuevos-factores-geneticos-asociados-a-enfermedad-de-parkinson","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/genetica-humana\/identificacion-de-nuevos-factores-geneticos-asociados-a-enfermedad-de-parkinson\/","title":{"rendered":"Identificaci\u00f3n de nuevos factores gen\u00e9ticos asociados a enfermedad de parkinson"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Oswaldo Lorenzo Betancor <\/strong><\/h2>\n<p>Esta tesis incluye tres art\u00edculos relacionados con factores gen\u00e9ticos asociados a enfermedad de parkinson (ep). en el primer art\u00edculo describimos dos mutaciones del gen pink1: una deleci\u00f3n del ex\u00f3n 7 (g.16089_16383del293; c.1252_1488del) y una nueva mutaci\u00f3n en un punto de corte y empalme (mutaci\u00f3n de splicing) en la regi\u00f3n 5\u00c2\u00bf del ex\u00f3n 7 (g.16378g>a; c.1488 + 1g>a). El an\u00e1lisis de arnm leucocitario demostr\u00f3 que ambas mutaciones llevaban a la exclusi\u00f3n del ex\u00f3n 7 en el transcrito maduro. La mutaci\u00f3n c.1252_1488del produc\u00eda este efecto por la propia deleci\u00f3n y la mutaci\u00f3n c.1488 + 1g>a lo produc\u00eda por un mecanismo de \u00c2\u00bfexon skipping\u00c2\u00bf. La mutaci\u00f3n de splicing c.1488 + 1g>a genera adem\u00e1s un transcrito sin alteraci\u00f3n del marco de lectura con una deleci\u00f3n de 33 pares de bases (p.V486_k496del) por la activaci\u00f3n de un lugar cr\u00edptico de splicing en la regi\u00f3n 5\u00c2\u00bf del ex\u00f3n 7. La ep secundaria a estas mutaciones en pink1 presenta un fenotipo motor benigno con buena respuesta a levodopa y agonistas dopamin\u00e9rgicos. En algunos casos, estas mutaciones pueden desencadenar alteraciones psiqui\u00e1tricas y afectivas. El an\u00e1lisis neuropatol\u00f3gico post-mortem de un portador de ambas mutaciones mostr\u00f3 p\u00e9rdida neuronal en la pars compacta de la sustancia nigra (snpc) y presencia de cuerpos de lewy (cl) y neuritas aberrantes en la snpc, en la formaci\u00f3n reticular y en el n\u00facleo basal de meynert. Sin embargo, la am\u00edgdala cerebral y el locus ceruleus (lc) se encontraban preservados. La indemnidad del lc podr\u00eda ser responsable de la evoluci\u00f3n motora benigna y del desarrollo de s\u00edntomas psiqui\u00e1tricos de estos pacientes. en el segundo art\u00edculo realizamos un an\u00e1lisis de segregaci\u00f3n de haplotipos en familias con ep familiar de inicio tard\u00edo en los que se hab\u00edan descartado las mutaciones m\u00e1s frecuentes de ep. La secuenciaci\u00f3n de lrrk2 en 12 familias que presentaban segregaci\u00f3n de haplotipos entre los afectos permiti\u00f3 identificar una mutaci\u00f3n con cambio de amino\u00e1cido (\u00c2\u00bfmissense\u00c2\u00bf) en el ex\u00f3n 36 de lrrk2 (c.5281a>c; p.S1761r) en una regi\u00f3n altamente conservada del dominio cor. Esta mutaci\u00f3n probablemente modifica la interacci\u00f3n del d\u00edmero roc-cor haci\u00e9ndolo m\u00e1s inestable y altera as\u00ed la actividad quinasa de lrrk2. La nueva mutaci\u00f3n causa una ep t\u00edpica que responde bien a levodopa con edad de inicio variable. La mutaci\u00f3n p.S1761r puede alterar la dimerizaci\u00f3n de lrrk2 y disminuir la actividad quinasa de la prote\u00edna. En este estudio demostramos adem\u00e1s, que las mutaciones en lrrk2 o en regiones cercanas podr\u00edan explicar hasta un 3,4% de la ep familiar de inicio tard\u00edo.  el tercer art\u00edculo que forma parte de esta tesis es un estudio de asociaci\u00f3n de casos y controles en el que se analizaron si las variantes rs9652490 y rs11856808 del gen lingo1, incrementaban el riesgo de desarrollar ep en poblaci\u00f3n espa\u00f1ola. Observamos un incremento de la frecuencia del genotipo rs11856808t\/t en individuos con ep en comparaci\u00f3n con controles (or = 1,46; p corregida = 0,02). El modelo gen\u00e9tico que mejor explicaba esta distribuci\u00f3n de los genotipos del rs11856808 en los individuos con ep era recesivo (test de acci\u00f3n g\u00e9nica recesiva: p corregida = 0,01). Los an\u00e1lisis de estratificaci\u00f3n mostraron que la frecuencia del genotipo rs11856808t\/t era mayor en los subgrupos de enfermos con una ep predominantemente tremor\u00edgena y ep con fenotipo cl\u00e1sico que en el grupo con ep r\u00edgido-acin\u00e9tica (test de acci\u00f3n g\u00e9nica recesiva para el subgrupo con ep con fenotipo cl\u00e1sico: p corregida = 0,004). Las variantes estudiadas de lingo1 no parecen un factor de riesgo importante para desarrollar ep en poblaci\u00f3n cauc\u00e1sica general. Sin embargo, el rs11856808 puede aumentar el riesgo de desarrollar ep en poblaci\u00f3n espa\u00f1ola, sobre todo en ep con fenotipo cl\u00e1sico o tremor\u00edgeno.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Identificaci\u00f3n de nuevos factores gen\u00e9ticos asociados a enfermedad de parkinson<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Identificaci\u00f3n de nuevos factores gen\u00e9ticos asociados a enfermedad de parkinson <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Oswaldo Lorenzo Betancor <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Navarra<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 08\/04\/2013<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Pablo Pastor Mu\u00f1oz<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: eduardo Tolosa sarr\u00f3 <\/li>\n<li>Jos\u00e9 Luis Vizmanos p\u00e9rez (vocal)<\/li>\n<li>victoria \u00e1lvarez mart\u00ednez (vocal)<\/li>\n<li>adolfo L\u00f3pez de muniain arregui (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Oswaldo Lorenzo Betancor Esta tesis incluye tres art\u00edculos relacionados con factores gen\u00e9ticos asociados a enfermedad de parkinson 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