{"id":114355,"date":"2018-03-11T10:42:20","date_gmt":"2018-03-11T10:42:20","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/desarrollo-de-un-modelo-in-vivo-de-cancer-de-pancreas-y-validacion-de-respuesta-a-gemcitabina\/"},"modified":"2018-03-11T10:42:20","modified_gmt":"2018-03-11T10:42:20","slug":"desarrollo-de-un-modelo-in-vivo-de-cancer-de-pancreas-y-validacion-de-respuesta-a-gemcitabina","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/oncologia-clinica\/desarrollo-de-un-modelo-in-vivo-de-cancer-de-pancreas-y-validacion-de-respuesta-a-gemcitabina\/","title":{"rendered":"Desarrollo de un modelo in vivo de cancer de p\u00e1ncreas y validaci\u00f3n de respuesta a gemcitabina"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Ignacio Garrido Laguna <\/strong><\/h2>\n<p>El modelo de desarrollo actual de nuevas drogas est\u00e1 basado en la selecci\u00f3n de nuevos f\u00e1rmacos de acuerdo con su actividad en modelos precl\u00ednicos. El valor predictivo de estos modelos es cuestionado dada la elevada tasa de atrici\u00f3n en el desarrollo de nuevas drogas en oncolog\u00eda. Los modelos precl\u00ednicos basados en l\u00edneas celulares cultivadas in vitro o en xenoinjertos derivados de dichas l\u00edneas celulares sufren cambios gen\u00e9ticos irreversibles que los alejan del perfil de expresi\u00f3n del tumor original. Una limitaci\u00f3n importante de estos modelos es que carecen de una adecuada representaci\u00f3n del estroma. Estos factores limitan el valor predictivo de estos modelos. Los modelos basados en ratones modificados por ingenier\u00eda gen\u00e9tica presentan un sistema inmune intacto y por tanto mantienen una arquitectura tisular similar a la del c\u00e1ncer de p\u00e1ncreas en nuestros pacientes. Estos modelos podr\u00edan ser una alternativa razonable a los modelos precl\u00ednicos cl\u00e1sicos. Sin embargo, dichos modelos aun est\u00e1n en fases iniciales de su desarrollo y su uso en el desarrollo de nuevos f\u00e1rmacos presenta importantes limitaciones log\u00edsticas. Por otro lado recientemente uno de estos modelos de ingenier\u00eda gen\u00e9tica no ha demostrado ser predictivo de respuesta a un nuevo inhibidor de la v\u00eda hedgehog. Los xenoinjertos directamente derivados de pacientes (pdxs) permiten evitar la deriva gen\u00e9tica ocasionada por los pases in vitro y presentan menores limitaciones log\u00edsticas que los modelos de ingenier\u00eda gen\u00e9tica. Estos modelos podr\u00edan por tanto ser una herramienta v\u00e1lida a incorporar durante el desarrollo de nuevos f\u00e1rmacos.  en este trabajo hemos establecido la primera colecci\u00f3n de pdxs procedentes de pacientes con c\u00e1ncer de p\u00e1ncreas extirpado mediante cirug\u00eda. Nuestro modelo incluye una base de datos con informaci\u00f3n cl\u00ednico-patol\u00f3gica de cada paciente. Esta informaci\u00f3n incluye entre otras caracter\u00edsticas: edad, g\u00e9nero, estadio tumoral, tipo de cirug\u00eda, estado de m\u00e1rgenes de resecci\u00f3n, grado del tumor, presencia de invasi\u00f3n linfovascular, tipo de tratamiento adjuvante recibido y respuesta al tratamiento incluyendo tiempo libre de enfermedad y supervivencia. Estos xenoinjertos han sido extensamente caracterizados por medio de secuenciaci\u00f3n de exones as\u00ed como arrays de expresi\u00f3n gen\u00e9tica e hibridaci\u00f3n gen\u00f3mica comparada (cgh). Nuestro trabajo evidencia que la capacidad de injertar en un rat\u00f3n at\u00edmico es predictiva de supervivencia en estos pacientes. Igualmente los tumores con p\u00e9rdida de expresi\u00f3n de dpc4 tienen mayor facilidad para injertar en ratones at\u00edmicos. Trabajos previos han demostrado que la p\u00e9rdida de expresi\u00f3n de dpc4 est\u00e1 asociada a un patr\u00f3n de enfermedad predominantemente metast\u00e1tico. Es plausible que la capacidad de injertar en ratones at\u00edmicos sea predictiva de enfermedad eminentemente metast\u00e1tica. Nuestro trabajo tambi\u00e9n evidencia que estos pdxs est\u00e1n enriquecidos en una firma molecular de adenocarcinoma metast\u00e1sico. En lo que respecta al valor predictivo de este modelo, los pdxs son predictivos de respuesta a gemcitabina en el contexto de enfermedad metast\u00e1sica. En este trabajo la aplicaci\u00f3n de herramientas de biolog\u00eda de sistemas, como el an\u00e1lisis de grupos de genes sobreexpresados (gene set enrichment analysis o gsea), en los perfiles de expresi\u00f3n gen\u00e9tica basales de estos pdxs, identific\u00f3 un aumento en la expresi\u00f3n de genes derivados del estroma en pdxs resistentes a gemcitabina. Por \u00faltimo realizamos un peque\u00f1o estudio fase 2 en estos pdxs para demostrar la utilidad del modelo en la identificaci\u00f3n de biomarcadores de respuesta a nuevas drogas. En nuestro modelo, la activaci\u00f3n de la v\u00eda mtor (mammalian target of rapamycin) en pdxs era predictiva de respuesta a temsirolimus (un inhibidor de mtor).<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Desarrollo de un modelo in vivo de cancer de p\u00e1ncreas y validaci\u00f3n de respuesta a gemcitabina<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Desarrollo de un modelo in vivo de cancer de p\u00e1ncreas y validaci\u00f3n de respuesta a gemcitabina <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Ignacio Garrido Laguna <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Navarra<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 24\/06\/2013<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Salvador Mart\u00edn Algarra<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: Jes\u00fas P\u00e9rez losada <\/li>\n<li>livio Trusolino (vocal)<\/li>\n<li>Jos\u00e9 Luis Perez gracia (vocal)<\/li>\n<li>ramon Colomer bosch (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Ignacio Garrido Laguna El modelo de desarrollo actual de nuevas drogas est\u00e1 basado en la selecci\u00f3n de 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