{"id":115072,"date":"2018-03-11T10:43:26","date_gmt":"2018-03-11T10:43:26","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/combinacion-de-anticuerpos-monoclonales-inmunoestimulantes-para-el-tratamiento-del-cancer\/"},"modified":"2018-03-11T10:43:26","modified_gmt":"2018-03-11T10:43:26","slug":"combinacion-de-anticuerpos-monoclonales-inmunoestimulantes-para-el-tratamiento-del-cancer","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/ciencias-medicas\/combinacion-de-anticuerpos-monoclonales-inmunoestimulantes-para-el-tratamiento-del-cancer\/","title":{"rendered":"Combinaci\u00f3n de anticuerpos monoclonales inmunoestimulantes para el tratamiento del c\u00e1ncer"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Aizea Morales Kastresana <\/strong><\/h2>\n<p>Los anticuerpos monoclonales inmunoestimulantes han mostrado tener eficacia terap\u00e9utica en el tratamiento de tumores s\u00f3lidos y hematol\u00f3gicos. Los anticuerpos monoclonales agonistas estimulan receptores de membrana presentes en diversos tipos celulares del sistema inmune, induciendo una activaci\u00f3n del mismo, mimetizando la acci\u00f3n de su ligando natural. Por el contrario, los anticuerpos monoclonales antagonistas, bloquean la interacci\u00f3n de los receptores inhibidores con sus ligandos naturales. De esta forma, la combinaci\u00f3n de anticuerpos monoclonales agonistas dirigidos a receptores activadrores del sistema inmune y anticuerpos monoclonales dirigidos a bloquear moleculas inhibidoras, induce un aumento en la activaci\u00f3n del sistema inmune. Todo ello deriva en una mayor proliferaci\u00f3n, capacidad citol\u00edtica, supervivencia y generaci\u00f3n de memoria inmunol\u00f3gica, que favorece el rechazo de las c\u00e9luals tumorales y la erradicaci\u00f3n del c\u00e1ncer, as\u00ed como la prevenci\u00f3n de nuevas redivivas.  en esta tesis se ha estudiado la combinaci\u00f3n de anticuerpos monoclonales dirigidos a estimular cd137 y ox40 (con anticuerpos anti-cd137 y ox40) e inhibir la interacci\u00f3n de la interacci\u00f3n pd-1 &#8211; b7-h1 (con anticuerpos anti-b7-h1). Cd137 y ox40 son dos receptores activadores presentes en la membrana plasm\u00e1tica de linfocitos t activados y su estimulaci\u00f3n ha mostrado evidencia precl\u00ednica en diversos modelos de rat\u00f3n as\u00ed como en ensayos cl\u00ednicos con pacientes. B7-h1, es una mol\u00e9cula inhibitoria que se expresa en linfocitos t, c\u00e9lulas presentadoras de ant\u00edgeno y c\u00e9lulas tumorales. Su interacci\u00f3n con pd-1 en linfocitos t activados inhibe la activaci\u00f3n de los mismos. El bloqueo de esta interacci\u00f3n ha mostrado inducir rechazo tumoral en modelos en rat\u00f3n y tambi\u00e9n en diversos ensayos cl\u00ednicos con pacientes de c\u00e1ncer.  para el estudio de la combinaci\u00f3n de anticuerpos anti-cd137, anti-ox40 y anti-b7-h1 (combo3), elegimos un modelo de rat\u00f3n que desarrolla hepatocarcinomas aut\u00f3ctonos en el h\u00edgado de manera inducible por doxiciclina: el rat\u00f3n c-myc ova trang\u00e9nico. Este rat\u00f3n genera tumores mutlifocales agresivos que expresan ova y tiene una mediana de supervivencia de 7 semana. Decidimos inducir la oncog\u00e9nesis en el nacimiento de los ratones y tratarlos a las tres semnas con dosis de combo3. Este tratamiento demostr\u00f3 alargar la supervivencia de los ratones y sinergizar con la terapia celular adoptiva de linfocitos ot1 y ot2 activados. El efecto de la combo3 es dependiente de linfocitos t cd8, tal y como demuestran los exprimentos de depleci\u00f3n. El tratamiento con combo3 induce un aumento del infiltrado de linfocitos t cd8 y cd4 con fenotipo activado (mayor n\u00famero, fenotipo bl\u00e1stico y presencia de mol\u00e9culas de coestimulaci\u00f3n en mebrana). Tambi\u00e9n incrementa la expresi\u00f3n de mol\u00e9culas implicadas en citotoxicidad, tales como granzima b, perforina, e ifny.  en estudios de tolerancia observamos que los ratones c-myc ova tg+ est\u00e1n altamente tolerizados frente al ant\u00edgeno ova y que esta tolerancia no es reversible mediante el tratamiento con combo3. Dado que a combo3 consigue rechazar estos tumores de manera dependiente de linfocitos t cd8, otros ant\u00edgenos deben ser los que dirijan la respuesta inmune. De hecho, los linfocitos t cd8 del infiltrado tumoral de ratones tratados con combo3 secretan ifn&#61543; al restimularlos con l\u00edneas celulares derivadas de los hepatocarcinomas, pero no al restimularlas con l\u00edneas celulares control. Los ant\u00edgenos que dirigen esta respuesta inmune son desconocidos.  en conclusi\u00f3n, en esta tesis se ha demostrado que la combinaci\u00f3n de anticuepros monoclonales inmunoestimulantes es capaz de inducir una fuerte respuesta inmune celular que es capaz de inducir el rechazo de tumores en este modelo de rat\u00f3n que desarrolla hepatocarcinomas agresivos.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Combinaci\u00f3n de anticuerpos monoclonales inmunoestimulantes para el tratamiento del c\u00e1ncer<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Combinaci\u00f3n de anticuerpos monoclonales inmunoestimulantes para el tratamiento del c\u00e1ncer <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Aizea Morales Kastresana <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Navarra<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 20\/12\/2013<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Ignacio Javier Melero Bermejo<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: rafael Solana lara <\/li>\n<li>Juli\u00e1n Pardo jimeno (vocal)<\/li>\n<li>pedro Berraondo l\u00f3pez (vocal)<\/li>\n<li>M\u00aa raquel Tarazona  lafarga (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Aizea Morales Kastresana Los anticuerpos monoclonales inmunoestimulantes han mostrado tener eficacia terap\u00e9utica en el tratamiento de tumores 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