{"id":115206,"date":"2018-03-11T10:43:36","date_gmt":"2018-03-11T10:43:36","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/lkb1-in-liver-physiology\/"},"modified":"2018-03-11T10:43:36","modified_gmt":"2018-03-11T10:43:36","slug":"lkb1-in-liver-physiology","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/oncologia-clinica\/lkb1-in-liver-physiology\/","title":{"rendered":"Lkb1 in liver physiology"},"content":{"rendered":"

Tesis doctoral de Juan Luis Garcia Rodriguez <\/strong><\/h2>\n

El h\u00edgado es por excelencia el \u00f3rgano metab\u00f3lico del cuerpo humano. La acumulaci\u00f3n de grasa en los hepatocitos debido a diferentes factores de riesgo como la obesidad, la resistencia a insulina, dislipemia o hipertensi\u00f3n, es llamada esteatohepatitis no alcoh\u00f3lica (ehna). Ehna es una de las principales enfermedades del h\u00edgado en los pa\u00edses desarrollados y la enfermedad hep\u00e1tica cr\u00f3nica es una de las principales causas de mortalidad. Los pacientes con ehna pueden llegar a desarrollar carcinoma hepatocelular (chc).El chc es la tercera causa de muerte por c\u00e1ncer en el mundo y es el c\u00e1ncer con mayor preValencia en la poblaci\u00f3n incluso en pa\u00edses desarrollados. La etiolog\u00eda es heterog\u00e9nea y las principales causas son el alcoholismo, la aflatoxina b y la infecci\u00f3n por el virus de la hepatitis b o c. El chc tiene un mal pron\u00f3stico debido a la ausencia de s\u00edntomas en los primeros estad\u00edos de la enfermedad. Como consecuencia, la patolog\u00eda se detecta en estado avanzado, lo que recorta el rango de terapias curativas. El estr\u00e9s oxidativo, la homeostasis de \u00e1cidos biliares, el metabolismo de la metionina o un p53 da\u00f1ado, entre otros factores moleculares, est\u00e1n involucrados en su progresi\u00f3n. En particular, el metabolismo de la metionina y los niveles de s-adenosilmetionina (same) no son correctos en pacientes humanos con cirrosis y alto riesgo de desarrollo de chc.Same es el principal metabolito responsable de la homeostasis del h\u00edgado y principal donador de grupos metilo en la c\u00e9lula. Same participa de manera crucial en la proliferaci\u00f3n hep\u00e1tica, diferenciaci\u00f3n y apoptosis. Por ello, es necesario un correcto balance de same para la funcionalidad normal del h\u00edgado. Same es capaz de inhibir la activaci\u00f3n de la ruta de proliferaci\u00f3n no can\u00f3nica lkb1\/ampk\/enos en la regeneraci\u00f3n hep\u00e1tica.Lkb1 es deacetilada por sirt1, este evento promueve su translocaci\u00f3n nucleo-citopl\u00e1smica y su consiguiente incremento de la actividad catal\u00edtica. Sirt1 se expresa ampliamente, es una histona deacetilasa de clase iii que regula una gran variedad de funciones, pasando por el estr\u00e9s celular hasta el metabolismo energ\u00e9tico. Es m\u00e1s, sirt1 regula \u00edntimamente el metabolismo de l\u00edpidos, gl\u00facidos y \u00e1cidos biliares. Sirt1 se activa en situaciones de baja disposici\u00f3n de energ\u00eda y enlaza el estatus nutricional con la homeostasis metab\u00f3lica.Una parte de esta tesis describe c\u00f3mo sirt1 controla la respuesta regenerativa del h\u00edgado. Ratones transg\u00e9nicos que sobreexpresan sirt1 mostraron un incremento en la mortalidad, una proliferaci\u00f3n hep\u00e1tica da\u00f1ada, acumulaci\u00f3n de \u00e1cidos biliares y una marcada lesi\u00f3n hep\u00e1tica tras hepatectom\u00eda parcial. Este fenotipo lesivo de los ratones sirt1 se correlacion\u00f3 con una desregulaci\u00f3n de la actividad de fxr debido a cambios en los procesos de acetilaci\u00f3n\/deacetilaci\u00f3n. Nuestros datos aportan nuevas evidencias de los mecanismos moleculares que median los efectos positivos del \u00e1cido 24-norursodeoxic\u00f3lico (norudca) en la regeneraci\u00f3n hep\u00e1tica. Adem\u00e1s, describimos la existencia de una relaci\u00f3n directa entre mtor y el metabolismo de \u00e1cidos biliares, ya que mtor muestra la capacidad de regular los procesos de acetilaci\u00f3n mediante el control de sirt1.Como a\u00f1adido, exploramos el rol de sirt1 en la tumorog\u00e9nesis que a\u00fan sigue en controversia. Encontramos que en muestras de chc humanas hay un incremento de sirt1, lo que sugiere su potencial oncog\u00e9nico. Con ello, proponemos que sirt1 contribuye en la g\u00e9nesis tumoral a trav\u00e9s de la desregulaci\u00f3n de la homeostasis de \u00e1cidos biliares como consecuencia de la persistente deacetilaci\u00f3n de fxr. En global, definimos sirt1 como un regulador clave de la respuesta regeneradora en el h\u00edgado a trav\u00e9s de modificaciones postraduccionales que regulan la actividad de fxr, histonas y mtor.Mat1a es uno de las dos enzimas adenosiltransferasas de la metionina involucradas en la s\u00edntesis de same y, por su parte, gnmt es la principal enzima responsable de su catabolismo. Tanto la deficiencia de mat1a como la de gnmt han sido encontradas en la mayor\u00eda de h\u00edgados cirr\u00f3ticos en humanos, en algunas lesiones preneopl\u00e1sicas y en chc. Por esta raz\u00f3n, nuestro laboratorio en pos de elucidar los mecanismos derivados de la enfermedad hep\u00e1tica derivada de este desajuste de los niveles de same, cre\u00f3 dos modelos de rat\u00f3n knock-out (ko): el rat\u00f3n mat1a-ko y el rat\u00f3n gnmt-ko, ambos caracterizados por la ausencia cr\u00f3nica de same o su exceso cr\u00f3nico, respectivamente. Los dos modelos desarrollan espont\u00e1neamente lesi\u00f3n hep\u00e1tica y chc.La delecci\u00f3n de mat1a induce el descenso de same hep\u00e1tico, la activaci\u00f3n de la lipog\u00e9nesis, inhibici\u00f3n del uso de triglic\u00e9ridos (tg) y esteatosis. Los bajos niveles de same afectan al normal ensamblaje de las vldl y a la homeostasis de los niveles de l\u00edpidos en plasma lo que contribuye al desarrollo de ehna. La fosfatidilcolina (pc) hep\u00e1tica es necesaria para mantener este balance. Cuando la s\u00edntesis de pc no es la adecuada los tg se acumulan en el h\u00edgado. Del mismo modo, la ausencia cr\u00f3nica de gnmt incrementa el contenido hep\u00e1tico de same pero tambi\u00e9n desarrolla esteatosis ya que el exceso de same reorienta a la fosfatidiletanolamina (pe) a trav\u00e9s de la pc lo que lleva al incremento de s\u00edntesis de tg y secuestro de l\u00edpidos. En esta tesis se propone que debido a que la metionina y su metabolito same son conocidos inactivadores de la autofagia, los altos niveles de ambos puede contribuir al desarrollo de esteatosis mediante el bloqueo del catabolismo lip\u00eddico causado por el propio bloqueo de la autofagia. Los an\u00e1lisis in vitro e in vivo mostraron que la lipofagia en el h\u00edgado se ve\u00eda afectada por la presencia de altos niveles de metionina y same, estos dos factores al mismo tiempo previnieron la basificaci\u00f3n del ph intracelular que es necesario para el posicionamiento perinuclear de los lisosomas y, adem\u00e1s, inhib\u00edan la actividad de mtor que es muy importante en la terminaci\u00f3n de la autofagia y la reformaci\u00f3n del lisosoma mediada por la metilaci\u00f3n de la fosfatasa pp2a. Pp2a activada increment\u00f3 la actividad de la via camp\/pka lo que contribuye a la localizaci\u00f3n perif\u00e9rica del lisosoma. Todos estos datos resuelven un nuevo mecanismo en la patog\u00e9nesis de la esteatosis hep\u00e1tica, donde los altos niveles de metionina junto con su metabolito same inhiben el catabolismo lip\u00eddico mediado por el bloqueo de la autofagia, modulando la actividad intracelular de pp2a y la localizaci\u00f3n lisosomal. El \u00faltimo paso en la degeneraci\u00f3n del h\u00edgado es el chc y ambos modelos, mat1a-ko y gnmt-ko terminan con el desarrollo espont\u00e1neo de chc. Las c\u00e9lulas tumorales del mat1a-ko est\u00e1n caracterizadas por la regulaci\u00f3n de una de las rutas principales de la c\u00e9lula, akt, de un modo dependiente de lkb1. Adem\u00e1s, lkb1 act\u00faa como un m\u00e1ster-regulador de la localizaci\u00f3n de dos dianas apopt\u00f3ticas como son p53 y hur. Otra parte de esta tesis muestra los mecanismos involucrados en las c\u00e9lulas de hepatoma de gnmt-ko, llamadas c\u00e9lulas oker, donde los altos niveles de same promueven la hiperactivaci\u00f3n de la ruta de ras gracias al silenciamiento por metilaci\u00f3n en las regiones promotoras de los inhibidores de ras. Estas c\u00e9lulas de hepatoma sin gnmt est\u00e1n caracterizadas por la hiperfosforilaci\u00f3n y altos niveles de lkb1 y el desacople del eje lkb1\/ampk. Adem\u00e1s, rasgrp3 es esencial en la activaci\u00f3n de ras y lkb1 es quien se encarga de la inducci\u00f3n de la primera. Se realiz\u00f3 un modelo xenograft de rat\u00f3n nude con las c\u00e9lulas oker donde se revel\u00f3 que el silenciamiento de lkb1 downregulaba la actividad de ras reprimiendo el crecimiento de estos tumores. Nuestros resultados resaltan la importancia de lkb1 en chc y el eje lkb1\/rasgrp3\/ras en el c\u00e1ncer de h\u00edgado humano y remarcan la inversa correlaci\u00f3n entre la ausencia de gnmt y los altos niveles de lkb1 en favor de la transformaci\u00f3n maligna.Como se ha mencionado, lkb1 es crucial en la adecuada regeneraci\u00f3n del h\u00edgado y su proliferaci\u00f3n. Adem\u00e1s, en los tumores sin mat1a ni gnmt, la activaci\u00f3n de lkb1 correlaciona con su nivel de proliferaci\u00f3n y el aumento en los niveles del gen de lkb1 (stk11) coincide con el mal pron\u00f3stico de chc. Sin embargo, los mecanismos exactos por los cuales lkb1 se acumula a\u00fan no han sido determinados. Aqu\u00ed presentamos resultados mostrando que la neddilizaci\u00f3n estabiliza los niveles proteicos de lkb1. La neddilizaci\u00f3n es un proceso implicado en la proliferaci\u00f3n celular, diferenciaci\u00f3n, supervivencia, metabolismo y estabilizaci\u00f3n de importantes prote\u00ednas en c\u00e1ncer como es hur. De hecho, trabajos recientes realizados en nuestro laboratorio, describieron la neddilizaci\u00f3n como marcador de pobre supervivencia para pacientes con chc y se postul\u00f3 como una diana terap\u00e9utica para tumores de h\u00edgado positivos en nedd8. En global, los datos confirmaron la implicaci\u00f3n de la maquinaria de nedd8 en el control de la estabilidad de lkb1. Estos resultados revelaron una completa nueva visi\u00f3n de un panorama aun inexplorado: la neddilizaci\u00f3n en el desarrollo de c\u00e1ncer de h\u00edgado.Finalmente, continuamos estudiando los efectos mecan\u00edsticos que la abundancia de lkb1 conlleva en el h\u00edgado y en c\u00e9lulas humanas de hepatoma. Nuestros datos colocan a lkb1 como un regulador con un rango de acci\u00f3n a\u00fan mayor del descrito hist\u00f3ricamente, actuando no s\u00f3lo como un activador de ampk controlando los niveles bajos de energ\u00eda o la polaridad celular, sino tambi\u00e9n promoviendo la proliferaci\u00f3n y la viabilidad celular de una manera dependiente de ras y su activador rasgrp3. Lkb1 act\u00faa como gu\u00eda oncog\u00e9nica en chc a tres niveles diferentes: i) como quinasa interaccionando y consiguientemente activando rasgrp3 lo que promueve la proliferaci\u00f3n mediada por ras; ii) como factor de transcripci\u00f3n, uni\u00e9ndose a ncor1 y de esta manera regulando la actividad deacetilasa de hdac3 y hdac4, promoviendo un estado abierto de las histonas lo que podr\u00eda apoyar la malignidad; y iii) como regulador metab\u00f3lico en c\u00e9lulas de hepatoma, conduciendo todos los aportes energ\u00e9ticos hacia la proliferaci\u00f3n. En el h\u00edgado, nuestros resultados subrayan que los altos niveles de lkb1 afectan a su homeostasis causando da\u00f1o hep\u00e1tico. Lkb1 activa metab\u00f3licamente las c\u00e9lulas tumorales promoviendo la fosforilaci\u00f3n oxidativa, la glic\u00f3lisis, el uso de glutamina como fuel y afectando a la homeostasis lip\u00eddica, todo ello como pro-activador de la expresi\u00f3n y traducci\u00f3n proteica. En resumen, un exceso de lkb1 causa lesi\u00f3n hep\u00e1tica lo que ubica a lkb1 en una posici\u00f3n crucial en la fisiolog\u00eda hep\u00e1tica, afectando a la degeneraci\u00f3n hacia chc, lo que recalca a lkb1 como un conductor proliferativo en tumores hep\u00e1ticos y un interesante marcador de chc. Nuestros resultados revelan nuevas rutas de se\u00f1alizaci\u00f3n moleculares implicadas en la patolog\u00eda hep\u00e1tica principalmente enfocados en ehna, metabolismo de \u00e1cidos biliares y c\u00e1ncer de h\u00edgado en esta tesis. Se ha descifrado el rol de sirt1 como regulador de la respuesta regenerativa en el h\u00edgado. Se ha definido un nuevo mecanismo en la patog\u00e9nesis de la esteatosis hep\u00e1tica, donde elevados niveles de metionina y same inhiben el catabolismo lip\u00eddico mediante el bloqueo de la autofagia. Adem\u00e1s se ensalza la importancia de lkb1 en el chc y el eje lkb1\/rasgrp3\/ras en un contexto sin gnmt en c\u00e1ncer hep\u00e1tico y se explica c\u00f3mo la neddilizaci\u00f3n est\u00e1 implicada en la estabilidad de lkb1 lo que abre una nueva visi\u00f3n en el desarrollo del c\u00e1ncer de h\u00edgado finalmente, se resalta a lkb1 como prote\u00edna clave en la fisiolog\u00eda hep\u00e1tica y como conductor en la proliferaci\u00f3n del chc.<\/p>\n

 <\/p>\n

Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00abLkb1 in liver physiology<\/strong>\u00ab<\/h3>\n
    \n
  • T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Lkb1 in liver physiology <\/li>\n
  • Autor:<\/strong>\u00a0 Juan Luis Garcia Rodriguez <\/li>\n
  • Universidad:<\/strong>\u00a0 Pa\u00eds vasco\/euskal herriko unibertsitatea<\/li>\n
  • Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 31\/01\/2014<\/li>\n<\/ul>\n

     <\/p>\n

    Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n
      \n
    • Director de la tesis<\/strong>\n
        \n
      • M\u00aa Luz Martinez Chantar<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n
      • Tribunal<\/strong>\n
          \n
        • Presidente del tribunal: Mar\u00eda isabel Fabregat romero <\/li>\n
        • arkaitz Carracedo p\u00e9rez (vocal)<\/li>\n
        • patrizia Pontisso — (vocal)<\/li>\n
        • mat\u00edas Antonio \u00e1vila zaragoz\u00e1 (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n

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