{"id":115314,"date":"2018-03-11T10:43:47","date_gmt":"2018-03-11T10:43:47","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/papel-de-la-progranulina-en-los-mecanismos-de-regulacion-de-supervivencia-muerte-celular-en-la-demencia-frontotemporal\/"},"modified":"2018-03-11T10:43:47","modified_gmt":"2018-03-11T10:43:47","slug":"papel-de-la-progranulina-en-los-mecanismos-de-regulacion-de-supervivencia-muerte-celular-en-la-demencia-frontotemporal","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/biologia-celular\/papel-de-la-progranulina-en-los-mecanismos-de-regulacion-de-supervivencia-muerte-celular-en-la-demencia-frontotemporal\/","title":{"rendered":"Papel de la progranulina en los mecanismos de regulaci\u00f3n de supervivencia\/muerte celular en la demencia frontotemporal."},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Carolina Alquezar Burillo <\/strong><\/h2>\n<p>El t\u00e9rmino degeneraci\u00f3n lobar frontotemporal (dlft) designa a un grupo heterog\u00e9neo de procesos neurodegenerativos focales del sistema nervioso central (snc). Actualmente, es considerada la segunda causa de demencia despu\u00e9s de la enfermedad de alzheimer (ea) y los pacientes presentan deterioro cognitivo asociado a sintomatolog\u00eda motora o de lenguaje, trastornos de comportamiento y cambios de personalidad con preservaci\u00f3n inicial de la memoria.  muchos de los casos de dlft presentan antecedentes familiares de la enfermedad. Se han descrito diferentes genes asociados con la dlft, siendo las mutaciones en el gen progranulina (grn) una de las principales causas de dlft familiar. La mayor\u00eda de las mutaciones en el gen grn  est\u00e1n en heterocigosis y dan lugar a un mensajero inestable que se degrada, lo que sugiere es la haploinsuficienca de la prote\u00edna el mecanismo patog\u00e9nico que causa la enfermedad. Las mutaciones en grn est\u00e1n asociadas a la presencia de agregados intracelulares de la prote\u00edna tdp-43 denomin\u00e1ndose a este subtipo patol\u00f3gico dlft-tdp. poco se sabe de la funci\u00f3n de la pgrn en el snc y de los mecanismos moleculares implicados en la neurodegeneraci\u00f3n inducida por el d\u00e9ficit de pgrn en la dlft-tdp. En esta tesis, partiendo de la base de que cada vez hay m\u00e1s evidencias que apoyan la hip\u00f3tesis de que una reentrada en el ciclo celular por parte de las neuronas postmit\u00f3ticas precede a la muerte neuronal, se ha estudiado la influencia de la haploinsuficiencia de pgrn en la regulaci\u00f3n del ciclo celular y en los mecanismos de supervivencia\/muerte celular en linfoblastos procedentes de individuos portadores de una mutaci\u00f3n (asintom\u00e1ticos y pacientes) en el gen grn.  nuestros resultados muestran una alteraci\u00f3n en los mecanismos que controlan la proliferaci\u00f3n\/muerte celular en c\u00e9lulas perif\u00e9ricas de pacientes de dlft-tdp. Se ha podido comprobar que la haploinsuficiencia de pgrn est\u00e1 relacionada con un incremento de los niveles de cdk6 y de la fosforilaci\u00f3n de prb, posiblemente asociado a la salida de tdp-43 del compartimento nuclear. Nuestros resultados indican que la actividad de cdk6\/prb es el factor clave que regula el destino celular supervivencia\/muerte en funci\u00f3n de la disponibilidad de factores tr\u00f3ficos. Por tanto, esta v\u00eda podr\u00eda considerarse como una nueva diana terap\u00e9utica para el tratamiento de la dlft-tdp. Adem\u00e1s pudimos identificar que las c\u00e9lulas deficientes en pgrn presentan un incremento en la ruta de se\u00f1alizaci\u00f3n no can\u00f3nica de wnt5a de un modo dependiente de prote\u00ednas g\u00c2\u00bfi, pkc y ca2+ que finalmente lleva a la activaci\u00f3n de erk1\/2. Parece que el aumento de la actividad de erk1\/2 podr\u00eda ser el responsable de la sobreactivaci\u00f3n de cdk6\/prb y de la actividad proliferativa de los linfoblastos portadores de la mutaci\u00f3n en grn. por \u00faltimo, a la vista de nuestros resultados anteriores, hemos comprobado la eficacia del  uso de drogas capaces de incrementar los niveles de pgrn (saha y cloroquina) o inhibidores selectivos de mapk\/erk1\/2 (selumetinib y mek162) en revertir el fenotipo patog\u00e9nico de las c\u00e9lulas deficientes en pgrn. Nuestros resultados muestran que todos los compuestos fueron capaces de normalizar la respuesta de linfoblastos y c\u00e9lulas de neuroblastoma deficientes en pgrn. Aunque nuestros resultados no son directamente extrapolables al snc, la actividad antiproliferativa de las drogas usadas en este trabajo podr\u00eda tener un efecto neuroprotector en el cerebro de pacientes de dlft, impidiendo que las neuronas vulnerables atraviesen el punto cr\u00edtico g1\/s de control del ciclo celular.  en conclusi\u00f3n, a la vista de nuestros resultados parece que el uso de c\u00e9lulas extraneuronales de pacientes, f\u00e1cilmente accesibles, aporta algunas claves al estudio de la patog\u00e9nesis de la dlft asociada a mutaciones en grn y pone de manifiesto el inter\u00e9s de este tipo de c\u00e9lulas para  la b\u00fasqueda de nuevas dianas terap\u00e9uticas para el tratamiento de la dlft-tdp.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Papel de la progranulina en los mecanismos de regulaci\u00f3n de supervivencia\/muerte celular en la demencia frontotemporal.<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Papel de la progranulina en los mecanismos de regulaci\u00f3n de supervivencia\/muerte celular en la demencia frontotemporal. <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Carolina Alquezar Burillo <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Complutense de Madrid<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 27\/02\/2014<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>\u00e1ngeles Mart\u00edn Requero<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: Mar\u00eda Jes\u00fas Oset gasque <\/li>\n<li>eva Carro d\u00edaz (vocal)<\/li>\n<li>consuelo Gonz\u00e1lez manch\u00f3n (vocal)<\/li>\n<li>Jos\u00e9 Mar\u00eda Frade l\u00f3pez (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Carolina Alquezar Burillo El t\u00e9rmino degeneraci\u00f3n lobar frontotemporal 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