{"id":115468,"date":"2014-01-04T00:00:00","date_gmt":"2014-01-04T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/sa%c2%adndromes-hereditarios-de-cancer-de-mama-familiar-variantes-de-significado-cla%c2%adnico-incierto-y-consejo-genetico\/"},"modified":"2014-01-04T00:00:00","modified_gmt":"2014-01-04T00:00:00","slug":"sa%c2%adndromes-hereditarios-de-cancer-de-mama-familiar-variantes-de-significado-cla%c2%adnico-incierto-y-consejo-genetico","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/biologia-humana\/sa%c2%adndromes-hereditarios-de-cancer-de-mama-familiar-variantes-de-significado-cla%c2%adnico-incierto-y-consejo-genetico\/","title":{"rendered":"S\u00edndromes hereditarios de c\u00e1ncer de mama familiar. variantes de       significado cl\u00ednico incierto y consejo gen\u00e9tico"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Gorka Ruiz De Garibay Ponce <\/strong><\/h2>\n<p>El s\u00edndrome de  c\u00e1ncer de mama y ovario hereditario es el s\u00edndrome de predisposici\u00f3n hereditaria al c\u00e1ncer m\u00e1s frecuente, con una incidencia estimada de 1-500  1-2500. Est\u00e1 caracterizado por la agregaci\u00f3n familiar de m\u00faltiples casos de c\u00e1ncer de mama y-o de ovario con un patr\u00f3n de herencia autos\u00f3mica dominante. El s\u00edndrome es gen\u00e9ticamente complejo y actualmente se explica mediante un modelo polig\u00e9nico, seg\u00fan el cual variantes gen\u00e9ticas con distinto grado de penetrancia y de preValencia en la poblaci\u00f3n dar\u00edan lugar a un fenotipo com\u00fan, el riesgo a padecer c\u00e1ncer de mama y-o de ovario.Debido a la alta preValencia y penetrancia de sus alteraciones, los genes brca1 y brca2 se consideran los principales factores gen\u00e9ticos del s\u00edndrome y se han incorporado mediante el consejo gen\u00e9tico a la pr\u00e1ctica cl\u00ednica. Variantes delet\u00e9reas en estos genes explican aprox. El 20por ciento de los casos que acuden a las unidades cl\u00ednicas de c\u00e1ncer familiar. Sin embargo un porcentaje variable comprendido entre el 5-20por cien  de los casos dependiendo de la poblaci\u00f3n,es  portador de variantes de significado cl\u00ednico desconocido en estos mismos genes, con frecuencia denominadas uvs(del ingl\u00e9s unclassifiedvariants). Este hecho representa un reto para la aplicaci\u00f3n del consejo gen\u00e9tico.Se han descrito variantes delet\u00e9reas en genes adicionales  que interaccionan con brca1-2 o est\u00e1n implicados en las mismas rutas moleculares que brca1-2, como por ejemplo rad51c, palb2, o brip1. Aunque, individualmente, variantes en estos genes explican un porcentaje muy bajo de casos, en total explicar\u00edan un porcentaje destacable pero dif\u00edcil de estimar. Con el objetivo de mejorar el proceso de consejo gen\u00e9tico, en esta tesis se han analizado diversos factores gen\u00e9ticos que contribuyen al s\u00edndrome de c\u00e1ncer de mama y ovario hereditario en poblaci\u00f3n espa\u00f1ola. Por una parte, se ha analizado la relevancia cl\u00ednica de uvs en el gen brca2 encontradas durante el proceso de consejo gen\u00e9tico en el hospital cl\u00ednico san carlos. El estudio se ha llevado acabo mediante el an\u00e1lisis de alteraciones en el proceso de splicing. Por otra parte, en aquellas familias sin defectos detectables en los genes brca1 y brca2 tras el estudio de mutaciones puntuales, se han llevado a cabo estudios adicionales. En primer lugar se ha analizado el papel de los reordemientos gen\u00f3micos en el locus brca2 en poblaci\u00f3n espa\u00f1ola.  Adem\u00e1s, se ha analizado la presencia, en poblaci\u00f3n espa\u00f1ola, de la variante patog\u00e9nica intr\u00f3nica c.6937m\u00e1s 594t g. Se ha analizado la posible contribuci\u00f3n de genes adicionales al s\u00edndrome en poblaci\u00f3n espa\u00f1ola. En concreto se han resecuenciado los genes slx4 y rad51d en aquellos casos no explicados por variantes en brca1-2.Los estudios llevados a cabo en esta tesis han permitido:1.Clasificar como variantes claramente patog\u00e9nicas en el gen brca2 a c.7617mas1g mayor quea, c.682-2a mayor g y c.8954-5a mayor que g. 2. Identificar reordenamientos gen\u00f3micos en el locus brca2en 7 de 813 familias espa\u00f1ola con s\u00edndromehboc previamente negativas para alteraciones gen\u00f3micas (substituciones e inserciones\/deleciones). 3.Describir una variante claramente inactivante de la prote\u00edna slx4 (p.Glu1517) y un cambio de amino\u00e1cido (p.Arg372trp) que present\u00f3 cosegregaci\u00f3n con los casos de c\u00e1ncer.4.\tDescribir dos variantes claramente inactivantes de la prote\u00edna  rad51d, p.Arg231 y p.Val193alafs4 y una probablemente inactivante, c.1a mayor quet p.Met1.Los estudios realizados en esta tesis demuestran la existencia de variantes gen\u00e9ticas causales previamente no detectadas tanto en los genes de susceptibilidad principales, brca1-2, como en genes adicionales. Este resultado sugiere que la introducci\u00f3n de nuevas t\u00e9cnicas en el cribado de variantes gen\u00e9ticas, la inclusi\u00f3n de nuevos genes y una mejora en las t\u00e9cnicas utilizadas para la clasificaci\u00f3n de variantes, podr\u00edan producir una mejora en el consejo gen\u00e9tico que se realiza actualmente en familias con el s\u00edndrome de c\u00e1ncer de mama y ovario hereditario.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>S\u00edndromes hereditarios de c\u00e1ncer de mama familiar. variantes de       significado cl\u00ednico incierto y consejo gen\u00e9tico<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 S\u00edndromes hereditarios de c\u00e1ncer de mama familiar. variantes de       significado cl\u00ednico incierto y consejo gen\u00e9tico <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Gorka Ruiz De Garibay Ponce <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Complutense de Madrid<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 01\/04\/2014<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Miguel De La Hoya Mantec\u00f3n<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: Manuel roman Benito de las heras <\/li>\n<li>trinidad Cald\u00e9s llopis (vocal)<\/li>\n<li>beatriz Perez villamil salgado (vocal)<\/li>\n<li>Ana Osorio cabrero (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Gorka Ruiz De Garibay Ponce El s\u00edndrome de c\u00e1ncer de mama y ovario hereditario es el s\u00edndrome 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