{"id":115914,"date":"2018-03-11T10:44:41","date_gmt":"2018-03-11T10:44:41","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/vias-de-senalizacion-implicadas-en-disquinesias-inducidas-por-l-dopa\/"},"modified":"2018-03-11T10:44:41","modified_gmt":"2018-03-11T10:44:41","slug":"vias-de-senalizacion-implicadas-en-disquinesias-inducidas-por-l-dopa","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/complutense-de-madrid\/vias-de-senalizacion-implicadas-en-disquinesias-inducidas-por-l-dopa\/","title":{"rendered":"Vias de se\u00f1alizaci\u00f3n implicadas en disquinesias inducidas por l-dopa."},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Irene Ruiz De Diego <\/strong><\/h2>\n<p>La enfermedad de parkinson se caracteriza por la muerte de las neuronas dopamin\u00e9rgicas de la substantia nigra pars compacta, lo que conlleva una importante depleci\u00f3n dopamin\u00e9rgica a nivel estriatal. La l-dopa es la terapia no invasiva m\u00e1s eficaz para combatir los s\u00edntomas motores de esta enfermedad. Sin embargo, la administraci\u00f3n cr\u00f3nica de l-dopa junto con el avance de la enfermedad provocan la aparici\u00f3n de movimientos involuntarios anormales conocidos como disquinesias.Las disquinesias inducidas por l-dopa est\u00e1n causalmente relacionadas con la hiperestimulaci\u00f3n de los receptores dopamin\u00e9rgicos d1 (d1r). La l-dopa activa la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n dependiente de ampc a trav\u00e9s de la prote\u00edna g-alpha-olf, la cual acopla los d1r a la enzima adenilato ciclasa. Puesto que los niveles de la prote\u00edna g-alpha-olf son uno de los factores limitantes en la se\u00f1alizaci\u00f3n mediada por los d1r, la desregulaci\u00f3n de la expresi\u00f3n de g-alpha-olf puede ser la base para la hipersensibilidad de los d1r en el escenario de las disquinesias inducidas por l-dopa. En el estriado completamente denervado, la hiperactivaci\u00f3n de la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n de ampc-pka mediada por l-dopa induce cambios transcripcionales que resultan en un aumento en la expresi\u00f3n de fosb, dinorfina-b, histona 3 fosforilada y la subunidad glur1 del receptor ampa. La transcripci\u00f3n de los genes de prodinorfina y fosb est\u00e1 regulada por la prote\u00edna ligadora de calcio dream (downstream regulatory element antagonist modulator) por lo que dream puede jugar un papel importante en el desarrollo de las disquinesias inducidas por l-dopa.El trabajo desarrollado durante el tiempo de mi doctorado se centra en dilucidar el papel de la dopamina y de los receptores dopamin\u00e9rgicos en la expresi\u00f3n de la prote\u00edna g-alpha-olf as\u00ed como la implicaci\u00f3n de dream en las disquinesias inducidas por l-dopa y en los cambios moleculares asociados a estas. Para la consecuci\u00f3n de estos objetivos contamos con ratones adultos knock-out para los receptores dopamin\u00e9rgicos d1 y d2, para el factor de transcripci\u00f3n pitx3, para dream y ratones transg\u00e9nicos dominantes activos para dream, que expresan una forma mutante de la prote\u00edna permanentemente activa. Los animales se sometieron a lesiones unilaterales estriatales con la toxina 6-ohda para generar nuestro modelo de rat\u00f3n hemiparkinsoniano y se trataron diariamente durante tres semanas con l-dopa.Los resultados recogidos en esta tesis doctoral demuestran que la expresi\u00f3n estriatal de la prote\u00edna g-alpha-olf est\u00e1 regulada por los niveles de dopamina y por el d1r, pero no por el d2r. La depleci\u00f3n dopamin\u00e9rgica provoca un aumento en la expresi\u00f3n de g-alpha-olf, que se revierte con la administraci\u00f3n cr\u00f3nica de l-dopa. La deleci\u00f3n del d1r produce una disminuci\u00f3n en los niveles de g-alpha-olf, que no pueden ser rescatados con l-dopa. En ambos casos encontramos una alteraci\u00f3n en el patr\u00f3n de expresi\u00f3n estriosoma-matriz caracter\u00edstico de g-alpha-olf. Sin embargo, modificaciones gen\u00e9ticas en dream, situada por debajo de la cascada de se\u00f1alizaci\u00f3n de d1r, no afecta la expresi\u00f3n de g-alpha-olf. Con el trabajo realizado sobre dream demostramos que esta prote\u00edna tiene un papel modulador en las disquinesias inducidas por l-dopa. La activaci\u00f3n de la prote\u00edna dream disminuye los s\u00edntomas disquin\u00e9ticos en los ratones hemiparkinsonianos, sin que se vea alterado el efecto terap\u00e9utico de la l-dopa. Esta regulaci\u00f3n ocurre al menos en parte a nivel de represi\u00f3n transcripcional de los genes de fosb y dynorfina-b, aunque tambi\u00e9n participan procesos no transcripcionales, como la interacci\u00f3n directa de dream con psd-95 y con la subunidad nr1 de los receptores nmda. Estos resultados nos permiten sugerir que moduladores espec\u00edficos de dream podr\u00edan ser \u00fatiles para aliviar las disquinesias inducidas por l-dopa, si que interfieran con su efecto terap\u00e9utico.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Vias de se\u00f1alizaci\u00f3n implicadas en disquinesias inducidas por l-dopa.<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Vias de se\u00f1alizaci\u00f3n implicadas en disquinesias inducidas por l-dopa. <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Irene Ruiz De Diego <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Complutense de Madrid<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 26\/06\/2014<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Rosario Moratalla Villalba<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: javier Fernandez ruiz <\/li>\n<li>Emilio Ambrosio flores (vocal)<\/li>\n<li>Carlos Vicario abejon (vocal)<\/li>\n<li>Jos\u00e9 ramon Naranjo orovio (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Irene Ruiz De Diego La enfermedad de parkinson se caracteriza por la muerte de las neuronas dopamin\u00e9rgicas 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