{"id":116182,"date":"2018-03-11T10:45:07","date_gmt":"2018-03-11T10:45:07","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/modulation-of-brain-endocannabinoid-system-and-therapeutic-potential-of-monoacylglycerol-lipase-blockade-during-demyelination-in-vivo\/"},"modified":"2018-03-11T10:45:07","modified_gmt":"2018-03-11T10:45:07","slug":"modulation-of-brain-endocannabinoid-system-and-therapeutic-potential-of-monoacylglycerol-lipase-blockade-during-demyelination-in-vivo","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/ciencias-clinicas\/modulation-of-brain-endocannabinoid-system-and-therapeutic-potential-of-monoacylglycerol-lipase-blockade-during-demyelination-in-vivo\/","title":{"rendered":"Modulation of brain endocannabinoid system and therapeutic potential of monoacylglycerol lipase blockade during demyelination in vivo"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Ana Bernal Chico <\/strong><\/h2>\n<p>La esclerosis m\u00faltiple (em) es la enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central (snc) m\u00e1s com\u00fan en adultos j\u00f3venes, afectando a m\u00e1s de 2,5 millones de personas en todo el mundo. La em es una enfermedad compleja de caracter\u00edsticas histopatol\u00f3gicas heterog\u00e9neas, cuyos principales mecanismos etiopatog\u00e9nicos son desmielinizaci\u00f3n (destrucci\u00f3n de las vainas de mielina y muerte de oligodendrocitos), inflamaci\u00f3n (infiltraci\u00f3n de c\u00e9lulas del sistema inmune perif\u00e9rico y gliosis) y degeneraci\u00f3n neuronal, que dan lugar a los s\u00edntomas de la enfermedad. La em se caracteriza asimismo por la presencia en las lesiones desmilinizantes de c\u00e9lulas precursoras de oligodendrocitos. Estas c\u00e9lulas se diferencian a oligodendrocitos maduros, observ\u00e1ndose cierto grado de remielinizaci\u00f3n, si bien este proceso no se completa con \u00e9xito y no es capaz de compensar la progresi\u00f3n de la enfermedad. Se han descrito diferentes patrones celulares en las lesiones de la em. En los patrones i y ii predomina la inflamaci\u00f3n mediada por el sistema inmune perif\u00e9rico, principalmente por c\u00e9lulas t autorreactivas, mientras que los patrones iii y iv presentan caracter\u00edsticas de una oligodendrogliopat\u00eda primaria, similares a los observables en procesos de desmielinizaci\u00f3n inducida por virus o toxinas. En base a los hallazgos histol\u00f3gicos de las lesiones tipo i y ii, la em se ha considerado cl\u00e1sicamente una enfermedad de car\u00e1cter autoinmune mediada por c\u00e9lulas t autorreactivas frente a componentes de la mielina. Sin embargo, la muerte oligodendroglial y la disfunci\u00f3n axonal primarias tambi\u00e9n se postulan hoy en d\u00eda como mecanismos etiopatog\u00e9nicos claves en esta enfermedad.Independientemente del evento patog\u00e9nico primario, el proceso inflamatorio es clave en la evoluci\u00f3n de la em. Los ataques inflamatorios se caracterizan por la infiltraci\u00f3n en el sistema nervioso central (snc) de c\u00e9lulas del sistema inmune, principalmente linfocitos t cd8+, macr\u00f3fagos y neutr\u00f3filos asociada a la ruptura de la barrera hematoencef\u00e1lica. El proceso inflamatorio conlleva la activaci\u00f3n de microgl\u00eda y astrocitos en las \u00e1reas lesionadas. Estas2c\u00e9lulas producen citoquinas y otros mediadores pro-inflamatorios y t\u00f3xicos como las especies reactivas de ox\u00edgeno y las prostaglandinas, aunque tambi\u00e9n factores tr\u00f3ficos y de diferenciaci\u00f3n implicados en los procesos de remielinizaci\u00f3n.La muerte celular por excitotoxicidad es un mecanismo etiopatog\u00e9nico bien establecido en la em y otras enfermedades neurodegenerativas. El sistema glutamat\u00e9rgico se encuentra alterado en modelos animales de em como la encefalitis experimental autoinmune (eae) y en los propios pacientes, y tanto neuronas como oligodendrocitos son sensibles al da\u00f1o excitot\u00f3xico por sobreactivaci\u00f3n de receptores ionotr\u00f3picos de glutamato de tipo ampa y nmda, o bien de receptores de atp de tipo p2x7. El bloqueo farmacol\u00f3gico de los receptores ampa mejora los d\u00e9ficits neurol\u00f3gicos asociados a la eae. Sin embargo, el papel de los receptores p2x7 en este modelo animal de em es m\u00e1s controvertido. Adem\u00e1s de mediar da\u00f1o celular en neuronas y oligodendrocitos, los receptores p2x7 regulan la funci\u00f3n de c\u00e9lulas del sistema inmune perif\u00e9rico y microgl\u00eda de manera compleja, puesto que su activaci\u00f3n puede promover la liberaci\u00f3n de mol\u00e9culas pro-inflamatorias o anti-inflamatorias, como es el caso de los endocannabinoides.El sistema endocannabinoide cerebral es un sistema de neuromodulaci\u00f3n implicado en una gran variedad de funciones fisiol\u00f3gicas y fisiopatol\u00f3gicas. Este sistema est\u00e1 constituido por los receptores cannabinoides cb1 y cb2, sus ligandos end\u00f3genos denominados endocannabinoides, y las enzimas responsables de la s\u00edntesis y degradaci\u00f3n de estos compuestos. Los receptores cannabinoides son la diana farmacol\u00f3gica del \u00c2\u00bf9-thc, principal componente psicoactivo de la planta de marihuana cannabis sativa, y median la mayor parte de los efectos asociados a su consumo. Los principales endocannabinoides son la araquidonoiletanolamida (aea, anandamida) y el 2-araquidonoilglicerol (2-ag). La aea y el 2-ag son mediadores lip\u00eddicos que se sintetizan \u00c2\u00bfbajo demanda\u00c2\u00bf a partir de precursores espec\u00edficos por acci\u00f3n de las3enzimas nape fosfolipasa d (nape-pld) y diacilglicerol lipasa (dgl), respectivamente. Los niveles de estos endocannabinoides se encuentran asimismo estrictamente regulados mediante degradaci\u00f3n enzim\u00e1tica por enzimas espec\u00edficos entre los que destacan la amidohidrolasa de \u00e1cidos grasos o faah en el caso de la aea, y la monoacilglicerol lipasa o magl para el 2-ag. Los receptores cb1 se expresan abundantemente en el snc, y su localizaci\u00f3n es fundamentalmente neuronal, aunque tambi\u00e9n se ha demostrado su expresi\u00f3n en astrocitos, oligodendrocitos y microgl\u00eda. Los receptores cb2 se expresan principalmente en el sistema inmune perif\u00e9rico, y en menor grado en c\u00e9lulas gliales, aunque en situaciones inflamatorias su expresi\u00f3n aumenta en microgl\u00eda y en los astrocitos.Ambos ligandos endocannabinoides activan receptores cb1 y cb2, si bien lo hacen con diferente afinidad y producen diferentes efectos fisiol\u00f3gicos. Los receptores cannabinoides est\u00e1n acoplados a prote\u00ednas gi\/o por lo que su activaci\u00f3n inhibe la producci\u00f3n de ampc, y en el caso de los receptores cb1, regula negativamente canales de ca2+. A nivel neuronal los endocannabinoides act\u00faan de forma retr\u00f3grada, liber\u00e1ndose desde el terminal postsin\u00e1ptico activando los receptores cb1 localizados en el terminal presin\u00e1ptico e inhibiendo as\u00ed la liberaci\u00f3n de neurotransmisores, tanto inhibitorios como excitatorios. Adem\u00e1s, ambos receptores cannabinoides activan en distintos tipos celulares v\u00edas de supervivencia y diferenciaci\u00f3n, y pueden promover la muerte de c\u00e9lulas del sistema inmune. El sistema endocannabinoide juega un papel importante en procesos neuroinflamatorios y neurodegenerativos, y se han demostrado efectos beneficiosos de agonistas cannabinoides ex\u00f3genos a nivel precl\u00ednico frente a una gran variedad de enfermedades del snc, como la enfermedad de parkinson, la enfermedad de huntington, la enfermedad de alzheimer, el da\u00f1o traum\u00e1tico e hip\u00f3xico isqu\u00e9mico. Las alteraciones del sistema endocannabinoide y los efectos terap\u00e9uticos del \u00c2\u00bf9-thc y otros agonistas cannabinoides son bien conocidos en modelos animales de em con4un componente etiopatog\u00e9nico autoinmune importante, como la eae. Sin embargo, no existen datos relativos a la implicaci\u00f3n del sistema endocannabinoide en modelos animales de desmielinizaci\u00f3n primaria. Por otro lado, el uso cl\u00ednico de cannabinoides ex\u00f3genos se asocia a la aparici\u00f3n de efectos adversos asociados a la activaci\u00f3n de receptores cb1, y entre los que destacan las alteraciones cognitivas y de la memoria. Una estrategia alternativa para potenciar la se\u00f1alizaci\u00f3n a trav\u00e9s de los receptores cannabinoides minimizando a la vez la aparici\u00f3n de efectos secundarios es la potenciaci\u00f3n del tono endocannabinoide end\u00f3geno. En este contexto, los inhibidores de la degradaci\u00f3n enzim\u00e1tica de aea y\/o 2-ag se proponen hoy en d\u00eda como posibles terapias para el tratamiento de distintas enfermedades del snc.Objetivosen el presente trabajo de tesis doctoral hemos querido caracterizar en primer lugar la posible implicaci\u00f3n del sistema endocannabinoide end\u00f3geno en los procesos de desmielinizaci\u00f3n primaria y remielinizaci\u00f3n in vivo. Con este objetivo hemos analizado los cambios en la expresi\u00f3n de los receptores cannabinoides cb1 y cb2, en los niveles de endocannabinoides, y en la expresi\u00f3n de las principales enzimas de s\u00edntesis y degradaci\u00f3n de estos compuestos, en el modelo de desmielinizaci\u00f3n por administraci\u00f3n de cuprizona en la dieta. Por su papel crucial en la producci\u00f3n de 2-ag en condiciones neuroinflammatorias, hemos abordado asimismo el estudio de los cambios en la expresi\u00f3n del receptor p2x7 en este modelo. Asimismo, hemos estudiado el efecto de la cuprizona en ratones knockout para los receptores cb2 y p2x7, con el objetivo de profundizar en el papel de estas prote\u00ednas durante los procesos de desmielinizaci\u00f3n primaria.Como segundo objetivo fundamental de este trabajo, hemos abordado el estudio del potencial terap\u00e9utico de la magl como diana farmacol\u00f3gica en la em, utilizando dos modelos animales. En concreto, hemos estudiado el efecto5del inhibidor selectivo jzl184 en ratones sometidos a eae y en el modelo de administraci\u00f3n de cuprizona en la dieta.Materiales y m\u00e9todosel modelo de desmielinizaci\u00f3n por administraci\u00f3n de cuprizona mimetiza parcialmente los hallazgos histol\u00f3gicos que caracterizan los patrones iii y iv de las lesiones de la em. La cuprizona es un quelante de cobre que causa la muerte de los oligodendrocitos maduros y provoca una desmielinizaci\u00f3n progresiva y una reacci\u00f3n inflamatoria mediada principalmente por astrocitos y microgl\u00eda, sin ruptura de la barrera hematoencef\u00e1lica. El modelo se caracteriza tambi\u00e9n por el reclutamiento de precursores de oligodendrocitos hacia las zonas desmielinizadas. En este estudio administramos cuprizona al 0.3% en la dieta durante 3 y 6 semanas a ratones c57bl6 para inducir desmielinizaci\u00f3n parcial y completa en el cuerpo calloso. Alternativamente, administramos el t\u00f3xico durante 6 semanas y mantuvimos los animales con dieta normal durante 2 semanas adicionales para estudiar el proceso de remielinizaci\u00f3n espont\u00e1nea. En una segunda fase, administramos cuprizona en la dieta durante 6 semanas a ratones deficientes para el receptor cb2 o para el receptor p2x7.Para la inducci\u00f3n de eae cr\u00f3nica se inmunizaron ratones c57bl6 con la prote\u00edna de mielina mog emulsionada en adjuvante de freund. Este protocolo induce una respuesta autoinmune que se traduce en la invasi\u00f3n de la m\u00e9dula espinal por c\u00e9lulas del sistema inmune autorreactivas frente a mog, efecto que provoca desmielinizaci\u00f3n, inflamaci\u00f3n, da\u00f1o axonal y s\u00edntomas motores.El efecto de la inhibici\u00f3n de la magl se estudi\u00f3 tanto en ratones bajo tratamiento con cuprizona como en animales sometidos a eae, utilizando en ambos casos el f\u00e1rmaco jzl184, cuya eficacia para aumentar los niveles de 2-ag in vivo est\u00e1 bien caracterizada. Los animales recibieron inyecciones diarias del inhibidor (8-32 mg\/kg) durante 21 d\u00edas de manera profil\u00e1ctica en el caso de la eae, y preventiva en el caso del modelo de cuprizona.6las t\u00e9cnicas experimentales utilizadas en este estudio incluyen:- an\u00e1lisis de la expresi\u00f3n g\u00e9nica mediante reacci\u00f3n en cadena de la polimerasa (pcr) a tiempo real para observar cambios en la expresi\u00f3n de arn mensajero en muestras de cerebro- separaci\u00f3n electrofor\u00e9tica de prote\u00ednas por peso molecular y posterior inmunodetecci\u00f3n para cuantificar cambios en tejido cerebral (western blot)- t\u00e9cnicas histol\u00f3gicas para la detecci\u00f3n de mielina (luxol fast blue, lfb) y presencia de infiltrados celulares (nissl)- marcaje de tipos celulares (microgl\u00eda, astrocitos y precursores oligodendrogliales) por inmunofluorescencia simple en secciones cerebrales y de m\u00e9dula espinal- t\u00e9cnicas de inmunofluorescencia doble para estudiar la localizaci\u00f3n de receptores cb1 y p2x7 en diferentes tipos celulares, as\u00ed como para caracterizar el fenotipo pro- o anti-inflamatorio de la microgl\u00eda.- Determinaci\u00f3n de los niveles de endocannabinoides en muestras cerebrales por espectrometr\u00eda de masas- autorradiograf\u00eda de [35s]gtp\u00c2\u00bfs para comprobar la funcionalidad de los receptores cb1 en secciones de cerebroresultadosla administraci\u00f3n de cuprizona provoc\u00f3 un incremento en los niveles de arnm de los receptores cb1 y cb2. El aumento en la expresi\u00f3n de los receptores cb1 se corrobor\u00f3 a nivel de prote\u00edna mediante inmunohistoqu\u00edmica, y los estudios de colocalizaci\u00f3n revelaron la expresi\u00f3n del receptor en c\u00e9lulas microgliales en el cuerpo calloso de ratones tratados con cuprizona. No se detectaron diferencias significativas en cuanto al nivel de desmielinizaci\u00f3n y el grado de inflamaci\u00f3n entre animales de tipo silvestre y deficientes para el receptor cb2. El an\u00e1lisis de los niveles de endocannabinoides tras 6 semanas de tratamiento con cuprizona revel\u00f3 una disminuci\u00f3n en la concentraci\u00f3n de aea,7mientras que no se observaron cambios en los niveles de 2-ag. Este hallazgo sugiere una alteraci\u00f3n selectiva en la expresi\u00f3n y\/o funci\u00f3n de las enzimas responsables de la s\u00edntesis y\/o degradaci\u00f3n de la aea. Sin embargo, no observamos cambios en la expresi\u00f3n g\u00e9nica de nape-plp y faah. La administraci\u00f3n de cuprizona indujo aumentos en la expresi\u00f3n g\u00e9nica y\/o proteica de las principales enzimas encargadas de la degradaci\u00f3n de 2-ag (magl, abhd6 y abhd12). Esta observaci\u00f3n, junto con la ausencia de alteraciones en los niveles de 2-ag, podr\u00eda sugerir un incremento en alguno de los mecanismos de producci\u00f3n de este endocannabinoide. En este sentido, no observamos alteraciones en el nivel del arnm de la enzima de s\u00edntesis de 2-ag dgl\u00c2\u00bf durante el curso temporal de la administraci\u00f3n de cuprizona. Sin embargo, el tratamiento con la toxina indujo un aumento significativo en la expresi\u00f3n del receptor p2x7 tanto a nivel de arnm como a nivel de prote\u00edna. Los estudios immunohistoqu\u00edmicos en cuerpo calloso revelaron la localizaci\u00f3n predominante del receptor p2x7 en microgl\u00eda, tanto en condiciones basales como tras el tratamiento con cuprizona. Estos resultados sugieren que el receptor p2x7 juega un papel importante en procesos de desmielinizaci\u00f3n primaria, por lo que quisimos analizar en mayor detalle el efecto del tratamiento con cuprizona en ratones knockout para dicho receptor. Observamos una marcada reducci\u00f3n en el grado de desmielinizaci\u00f3n en los animales deficientes para p2x7, as\u00ed como un descenso en la reacci\u00f3n microglial y astrocitaria. Adem\u00e1s, los animales knockout para el receptor p2x7 presentaban una menor proporci\u00f3n de microgl\u00eda de tipo pro-inflamatorio o m1, en comparaci\u00f3n con los animales silvestres. En conjunto, estos datos sugieren que la activaci\u00f3n del receptor p2x7 contribuye al proceso de desmielinizacion primaria inducido por administraci\u00f3n de cuprizona.Para estudiar el posible efecto del bloqueo de la magl en procesos de desmielinizaci\u00f3n primaria, administramos durante 21 d\u00edas, junto con el t\u00f3xico cuprizona, el inhibidor selectivo jzl184 (8 mg\/kg). Esta administraci\u00f3n8profil\u00e1ctica atenu\u00f3 de manera significativa el efecto desmielinizante de la cuprizona a nivel de cuerpo calloso. Los animales tratados con jzl184 presentaron adem\u00e1s una menor reacci\u00f3n microglial y un descenso en el n\u00famero de precursores de oligodendrocitos. Asimismo, el tratamiento con jzl184 durante 21 d\u00edas comenzando en la fase aguda de la enfermedad redujo la sintomatolog\u00eda motora en ratones sometidos a eae de manera dosis-dependiente. En este caso, la administraci\u00f3n diaria del inhibidor a una dosis de 8 mg\/kg atenu\u00f3 los s\u00edntomas neurol\u00f3gicos m\u00e1s eficazmente que una dosis de 32 mg\/kg. La mejor\u00eda motora en los animales tratados con la dosis de 8 mg\/kg se asoci\u00f3 con un menor grado de desmielinizaci\u00f3n, un menor n\u00famero de lesiones inflamatorias, y una menor presencia de microgl\u00eda\/macr\u00f3fagos en la m\u00e9dula espinal al final del experimento. Los estudios de autorradiograf\u00eda de [35s]gtp\u00c2\u00bfs revelaron una perdida dosis-dependiente de acoplamiento funcional de los receptores cb1 a prote\u00ednas gi\/o en el cerebro de los ratones tratados cr\u00f3nicamente con jzl184. Esta desensibilizaci\u00f3n de los receptores cb1 podr\u00eda explicar, al menos en parte, la menor eficacia terap\u00e9utica de la dosis alta del inhibidor en ratones sometidos a eae.Discusi\u00f3n y conclusionesnuestros resultados indican que el proceso de desmielinizaci\u00f3n por administraci\u00f3n de cuprizona conlleva cambios en la se\u00f1alizaci\u00f3n endocannabinoide. La expresi\u00f3n aumentada de los receptores cb1 y cb2 sugiere un papel del sistema endocannabinoide durante los procesos de desmielinizaci\u00f3n primaria, con posibles implicaciones para la em. Por otro lado, la ausencia de un fenotipo claro de los ratones deficientes para el receptor cb2 en el modelo de la cuprizona sugiere la posibilidad de que los receptores cb2 no est\u00e9n t\u00f3nicamente activados en este modelo. Una posible explicaci\u00f3n a este hallazgo ser\u00eda un d\u00e9ficit en el tono endocannabinoide en este modelo, hip\u00f3tesis que se sustenta en el descenso en los niveles de aea detectado en animales tratados con cuprizona.9no observamos cambios significativos en los niveles de 2-ag, aun a pesar de que se detect\u00f3 un incremento en la expresi\u00f3n de las enzimas responsables de su degradaci\u00f3n. Esta aparente discrepancia podr\u00eda reflejar un aumento en uno o varios mecanismos de producci\u00f3n de 2-ag. A favor de esta hip\u00f3tesis, detectamos aumentos significativos en la expresi\u00f3n de los receptores p2x7 durante el proceso de desmielinizaci\u00f3n inducida por cuprizona. De manera llamativa, los animales deficientes para este receptor presentan un menor da\u00f1o a la mielina y un descenso en la reacci\u00f3n inflamatoria asociada. Estos resultados sugieren que, independientemente de su posible papel en la producci\u00f3n de 2-ag, la se\u00f1alizaci\u00f3n purin\u00e9rgica mediante los receptores p2x7 puede ser un mecanismo patog\u00e9nico en situaciones de da\u00f1o primario a la sustancia blanca.En conjunto, nuestros resultados relativos a la modulaci\u00f3n del sistema endocannabinoide en el modelo de administraci\u00f3n de cuprizona en la dieta contrastan con hallazgos previos en modelos autoinmunes de ms como la eae. Estos datos sugieren la existencia de alteraciones espec\u00edficas en este sistema en enfermedades o procesos desmielinizantes que cursan con un componente de da\u00f1o oligodendroglial primario importante como mecanismo etiopatog\u00e9nico.Por otro lado, el bloqueo de la actividad de la enzima magl utilizando una dosis baja de jzl184 previno la p\u00e9rdida de mielina y la inflamaci\u00f3n de la sustancia blanca en el modelo de desmielinizaci\u00f3n por cuprizona. Asimismo, la inhibici\u00f3n terap\u00e9utica de la enzima magl atenu\u00f3 los d\u00e9ficits neurol\u00f3gicos en ratones sometidos a eae de una forma dosis-dependiente, y la mejor\u00eda observada se asoci\u00f3 a un descenso en la reducci\u00f3n en el da\u00f1o a la mielina y en la reacci\u00f3n inflamatoria en la m\u00e9dula espinal. El tratamiento cr\u00f3nico con jzl184 produjo un desacoplamiento funcional de los receptores cb1 cerebrales tambi\u00e9n dosis-dependiente, hallazgo que puede estar relacionado con la falta de eficacia terap\u00e9utica del inhibidor cuando se administra a dosis altas.10estos resultados apoyan la utilidad de aumentar la se\u00f1alizaci\u00f3n endocannabinoide para el tratamiento del da\u00f1o a la sustancia blanca tanto inmuno-dependiente como inmuno-independiente. En concreto, nuestros datos sugieren que la inactivaci\u00f3n farmacol\u00f3gica de la enzima magl puede ser una nueva estrategia terap\u00e9utica para la prevenci\u00f3n y el tratamiento de las enfermedades desmielinizantes.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Modulation of brain endocannabinoid system and therapeutic potential of monoacylglycerol lipase blockade during demyelination in vivo<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Modulation of brain endocannabinoid system and therapeutic potential of monoacylglycerol lipase blockade during demyelination in vivo <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Ana Bernal Chico <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Pa\u00eds vasco\/euskal herriko unibertsitatea<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 22\/07\/2014<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Carlos Matute Almau<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: Luisa Ugedo urruela <\/li>\n<li>elsa Valdizan ruiz (vocal)<\/li>\n<li>Manuel Guzm\u00e1n pastor (vocal)<\/li>\n<li>oliver Manzoni &#8212; (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Ana Bernal Chico La esclerosis m\u00faltiple (em) es la enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central (snc) m\u00e1s [&hellip;]<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"site-sidebar-layout":"default","site-content-layout":"","ast-site-content-layout":"","site-content-style":"default","site-sidebar-style":"default","ast-global-header-display":"","ast-banner-title-visibility":"","ast-main-header-display":"","ast-hfb-above-header-display":"","ast-hfb-below-header-display":"","ast-hfb-mobile-header-display":"","site-post-title":"","ast-breadcrumbs-content":"","ast-featured-img":"","footer-sml-layout":"","theme-transparent-header-meta":"","adv-header-id-meta":"","stick-header-meta":"","header-above-stick-meta":"","header-main-stick-meta":"","header-below-stick-meta":"","astra-migrate-meta-layouts":"default","ast-page-background-enabled":"default","ast-page-background-meta":{"desktop":{"background-color":"var(--ast-global-color-4)","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""},"tablet":{"background-color":"","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""},"mobile":{"background-color":"","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""}},"ast-content-background-meta":{"desktop":{"background-color":"var(--ast-global-color-5)","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""},"tablet":{"background-color":"var(--ast-global-color-5)","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""},"mobile":{"background-color":"var(--ast-global-color-5)","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""}},"footnotes":""},"categories":[155,12909],"tags":[229479,10024,188319,13466,39707,229480],"class_list":["post-116182","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-ciencias-clinicas","category-pais-vasco-euskal-herriko-unibertsitatea","tag-ana-bernal-chico","tag-carlos-matute-almau","tag-elsa-valdizan-ruiz","tag-luisa-ugedo-urruela","tag-manuel-guzman-pastor","tag-oliver-manzoni"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/116182","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=116182"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/116182\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=116182"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=116182"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=116182"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}