{"id":116212,"date":"2018-03-11T10:45:12","date_gmt":"2018-03-11T10:45:12","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/busqueda-sa%c2%adntesis-y-evaluacion-de-nuevos-agentes-interruptores-de-la-vascularizacion-tumoral\/"},"modified":"2018-03-11T10:45:12","modified_gmt":"2018-03-11T10:45:12","slug":"busqueda-sa%c2%adntesis-y-evaluacion-de-nuevos-agentes-interruptores-de-la-vascularizacion-tumoral","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/quimica-organica\/busqueda-sa%c2%adntesis-y-evaluacion-de-nuevos-agentes-interruptores-de-la-vascularizacion-tumoral\/","title":{"rendered":"B\u00fasqueda, s\u00edntesis y evaluaci\u00f3n de nuevos agentes interruptores de la vascularizaci\u00f3n tumoral"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Mar\u00eda  Dolores Canela Gomez <\/strong><\/h2>\n<p>Los agentes interruptores de la vascularizaci\u00f3n tumoral o vdas constituyen una terapia anticancerosa innovadora y especialmente interesante debido a los problemas de resistencia emergentes y a la falta de eficacia de los tratamientos antineopl\u00e1sicos actuales. Los vdas act\u00faan directa y selectivamente sobre el endotelio tumoral, induciendo cambios morfol\u00f3gicos y funcionales que provocan el descenso r\u00e1pido y dram\u00e1tico del flujo sangu\u00edneo en el seno del tumor, el cual acaba necros\u00e1ndose. Dentro de los vdas, los compuestos m\u00e1s estudiados se encuadran dentro del grupo de ligandos del sitio de colchicina en tubulina, previamente estudiados como antimit\u00f3ticos, que act\u00faan por inhibici\u00f3n de la polimerizaci\u00f3n de los microt\u00fabulos celulares. La acci\u00f3n antitumoral dual de los vdas basados en colchicina (antivascular y antimit\u00f3tico) explica el enorme potencial terap\u00e9utico de esta clase de compuestos. Los vdas que est\u00e1n siendo objeto de investigaci\u00f3n cl\u00ednica presentan notables limitaciones que obstaculizan el desarrollo farmac\u00e9utico de los mismos, tales como la baja estabilidad qu\u00edmica y\/o la limitada solubilidad. Por ello, el objetivo central de esta tesis ha consistido la b\u00fasqueda de nuevos vdas ligandos del sitio de colchicina de mejor perfil tanto farmacol\u00f3gico como farmacocin\u00e9tico, que solventen los problemas de los compuestos desarrollados hasta el momento. En el cap\u00edtulo 1 se ha llevado a cabo la s\u00edntesis y optimizaci\u00f3n de derivados de 6-fenilaminopurinas como an\u00e1logos estructurales de mpc-6826. La s\u00edntesis de las 6-fenilaminopurinas propuestas transcurri\u00f3 con buenos rendimientos y permiti\u00f3 explorar las posiciones 2, 8 y 9 del anillo de purina, as\u00ed como introducir distintos sustituyentes tanto en el nitr\u00f3geno exoc\u00edclico de la posici\u00f3n 6 de la purina como en el anillo arom\u00e1tico. Cinco representantes de esta serie de purinas presentaron una actividad antiproliferativa celular inferior a 10 micromolar tanto en c\u00e9lulas endoteliales como tumorales. El cap\u00edtulo 2 se ha centrado en la s\u00edntesis y evaluaci\u00f3n de derivados de chalconas con un anillo de dioxolano como sustitutuyente en el anillo arom\u00e1tico a. La s\u00edntesis se ha realizado de modo satisfactorio, necesitando en ocasiones la adaptaci\u00f3n de los procedimientos descritos para mejorar los rendimientos y\/o acortar los tiempos de reacci\u00f3n. La evaluaci\u00f3n biol\u00f3gica de estas chalconas en ensayos de proliferaci\u00f3n celular ha permitido extraer importantes relaciones de estructura-actividad, destacando la actividad de dos representantes de esta familia que presentaron valores de ci50 en el rango nanomolar, siendo igual o incluso m\u00e1s activos que los compuestos prototipo colchicina o ca-4p. Adem\u00e1s, con el compuesto m\u00e1s activo se ha abordado la preparaci\u00f3n de prof\u00e1rmacos para mejorar su solubilidad. En el tercer cap\u00edtulo se propuso la identificaci\u00f3n de nuevos ligandos del dominio de colchicina en tubulina estructuralmente no relacionados con el resto de ligandos descritos en la bibliograf\u00eda, empleando las herramientas computacionales de cribado virtual. La metodolog\u00eda utilizada se bas\u00f3 en la comparaci\u00f3n de la forma 3d de ligandos conocidos de tubulina, seleccionando al compuesto tn-16 como compuesto de referencia. Uno de los  hits virtuales identificados, con un esqueleto central de ciclohexanodiona, mostr\u00f3 actividad antiproliferativa significativa. Para la s\u00edntesis de derivados estructurales de este hit, se dise\u00f1\u00f3 una estrategia sint\u00e9tica de 2 a 4 pasos de reacci\u00f3n, que transcurrieron en general con buenos rendimientos. La evaluaci\u00f3n antiproliferativa de la bater\u00eda de compuestos sintetizados, permiti\u00f3 establecer relaciones estructura-actividad, y obtener compuestos con actividades en el rango submicromolar, dos \u00f3rdenes de magnitud m\u00e1s potentes que el hit identificado y tan s\u00f3lo diez veces menos potentes que los compuestos de referencia colchicina o ca-4p. Las modificaciones estructurales llevadas a cabo han permitido adem\u00e1s mejorar la estabilidad metab\u00f3lica del hit inicial.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>B\u00fasqueda, s\u00edntesis y evaluaci\u00f3n de nuevos agentes interruptores de la vascularizaci\u00f3n tumoral<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 B\u00fasqueda, s\u00edntesis y evaluaci\u00f3n de nuevos agentes interruptores de la vascularizaci\u00f3n tumoral <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Mar\u00eda  Dolores Canela Gomez <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Complutense de Madrid<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 24\/07\/2014<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Mar\u00eda Jes\u00fas P\u00e9rez P\u00e9rez<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: Elena de la Cuesta el\u00f3segui <\/li>\n<li>Miguel angel Medina torres (vocal)<\/li>\n<li>silvia Cabrera herranz (vocal)<\/li>\n<li>Mar\u00eda  Jes\u00fas Perez de vega (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Mar\u00eda Dolores Canela Gomez Los agentes interruptores de la vascularizaci\u00f3n tumoral o vdas constituyen una terapia anticancerosa 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