{"id":116542,"date":"2018-03-11T10:45:40","date_gmt":"2018-03-11T10:45:40","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/desarrollo-de-ligandos-para-la-validacion-del-receptor-del-acido-lisofosfata%c2%addico-lpa1\/"},"modified":"2018-03-11T10:45:40","modified_gmt":"2018-03-11T10:45:40","slug":"desarrollo-de-ligandos-para-la-validacion-del-receptor-del-acido-lisofosfata%c2%addico-lpa1","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/quimica-organica\/desarrollo-de-ligandos-para-la-validacion-del-receptor-del-acido-lisofosfata%c2%addico-lpa1\/","title":{"rendered":"Desarrollo de ligandos para la validaci\u00f3n del receptor del \u00e1cido lisofosfat\u00eddico lpa1"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Ines Gonzalez Gil <\/strong><\/h2>\n<p>Los receptores acoplados a prote\u00ednas g (g protein-coupled receptors, gpcrs) constituyen el 45% de las dianas terap\u00e9uticas actuales. Debido a sus caracter\u00edsticas estructurales y propiedades farmacol\u00f3gicas son una familia de prote\u00ednas frente a las cuales es posible desarrollar f\u00e1rmacos, resaltando la importancia de la validaci\u00f3n de nuevos gpcrs como dianas terap\u00e9uticas. La caracterizaci\u00f3n de la familia de receptores de \u00e1cido lisofosfat\u00eddico (lysophosphatidic acid, lpa) junto con la importancia de este lisofosfol\u00edpido dentro del sistema nervioso central representa el punto de partida para la validaci\u00f3n del receptor lpa1, el primer receptor identificado para lpa. En los \u00faltimos a\u00f1os se ha puesto de manifiesto el relevante papel que el lpa juega en diversos procesos fisiol\u00f3gicos y patol\u00f3gicos. Se han descrito los efectos del lpa en el desarrollo, proliferaci\u00f3n y diferenciaci\u00f3n neuronal as\u00ed como en el proceso de mielinizaci\u00f3n; efectos que parecen mediados fundamentalmente por el receptor lpa1, el cual est\u00e1 expresado mayoritariamente en neuronas, oligodendrocitos y c\u00e9lulas de schwann. Sin embargo, la elevada similitud entre los subtipos de receptores de lpa (lpa1-6), junto con la variedad de procesos fisiol\u00f3gicos implicados, ha dificultado enormemente el desarrollo de ligandos selectivos, lo que constituye un objetivo prioritario en este momento. Por tanto, en este proyecto de tesis doctoral se pretende validar el receptor de \u00e1cido lisofosfat\u00eddico lpa1 como diana terap\u00e9utica. Para ello se ha abordado el dise\u00f1o de ligandos utilizando como punto de partida la estructura del lpa. Estos han sido evaluados como agonistas del receptor lpa1, estudi\u00e1ndose tambi\u00e9n su posible car\u00e1cter antagonista as\u00ed como su selectividad frente a los dem\u00e1s receptores de lpa. Asimismo, para los agonistas \u00f3ptimos, se han llevado a cabo diversos ensayos celulares.Para la s\u00edntesis de nuevos compuestos se plante\u00f3 la sustituci\u00f3n del grupo fosfato del lpa por otros fragmentos mim\u00e9ticos de \u00e9ste, tales como \u00e1cidos carbox\u00edlicos y bor\u00f3nicos. Por otro lado, se estudi\u00f3 la influencia de la subunidad hidrof\u00f3bica, incluyendo cambios en la longitud de la cadena de \u00e1cido graso, as\u00ed como la incorporaci\u00f3n de anillos arom\u00e1ticos. Finalmente, la combinaci\u00f3n de los fragmentos presentes en los compuestos que resultaron m\u00e1s activos en el receptor lpa1 sirvi\u00f3 como punto de partida para el comienzo del proceso hit to lead. A lo largo de todo el proceso se identificaron nuevos agonistas con actividad en el receptor de lpa1, con los que se ha conseguido mimetizar tanto la parte \u00e1cida como la subunidad hidrof\u00f3bica del lpa con nuevas estructuras no descritas hasta este momento.  La evaluaci\u00f3n del car\u00e1cter agonista y antagonista de los compuestos sintetizados por el receptor lpa1 se determin\u00f3 mediante experimentos de movilizaci\u00f3n de calcio en c\u00e9lulas rh7777 transfectadas de forma estable con este receptor.Para determinar la selectividad de los compuestos sintetizados se generaron cinco l\u00edneas celulares que sobreexpresan de forma estable uno de los cinco subtipos de receptores de lpa (lpa1-5) mediante transfecci\u00f3n de c\u00e9lulas b103 con el pl\u00e1smido que contiene el receptor de inter\u00e9s lpa1-5 fusionado a la prote\u00edna verde fluorescente. Este trabajo se llev\u00f3 a cabo durante una estancia predoctoral en el laboratorio del prof. Jerold chun, en the scripps research institute (la jolla, california). Hasta este momento, se ha completado el an\u00e1lisis de la actividad de todos los compuestos sintetizados en el receptor lpa2, identific\u00e1ndose siete nuevos agonistas de este receptor.Por \u00faltimo, se llev\u00f3 a cabo la caracterizaci\u00f3n en sistemas celulares de los mejores compuestos, que presentaron un comportamiento comparable al del ligando end\u00f3geno lpa en los ensayos de internalizaci\u00f3n, migraci\u00f3n y redondeamiento celular.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Desarrollo de ligandos para la validaci\u00f3n del receptor del \u00e1cido lisofosfat\u00eddico lpa1<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Desarrollo de ligandos para la validaci\u00f3n del receptor del \u00e1cido lisofosfat\u00eddico lpa1 <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Ines Gonzalez Gil <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Complutense de Madrid<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 29\/10\/2014<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Mar\u00eda  Luz Lopez Rodriguez<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: nazario Martin leon <\/li>\n<li>Ana Martinez gil (vocal)<\/li>\n<li>leonardo Pardo carrasco (vocal)<\/li>\n<li>Antonio  vicente Ferrer montiel (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Ines Gonzalez Gil Los receptores acoplados a prote\u00ednas g (g protein-coupled receptors, gpcrs) constituyen el 45% de 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