{"id":116810,"date":"2014-11-12T00:00:00","date_gmt":"2014-11-12T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/molecular-mechanisms-regulating-schwann-cell-myelination-during-development-and-in-pathological-conditions\/"},"modified":"2014-11-12T00:00:00","modified_gmt":"2014-11-12T00:00:00","slug":"molecular-mechanisms-regulating-schwann-cell-myelination-during-development-and-in-pathological-conditions","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/biologia-celular\/molecular-mechanisms-regulating-schwann-cell-myelination-during-development-and-in-pathological-conditions\/","title":{"rendered":"Molecular mechanisms regulating schwann cell myelination during development and in pathological conditions"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Marta Iruarrizaga Lejarreta <\/strong><\/h2>\n<p>Las c\u00e9lulas de schwann son las c\u00e9lulas gliales dominantes del sistemanervioso perif\u00e9rico (snp) que se asocian con los axones en los troncos nerviososperif\u00e9ricos. Estas c\u00e9lulas controlan la supervivencia neuronal en el embri\u00f3n, forman lavaina de mielina que es esencial para el movimiento y la sensaci\u00f3n normal en el adultoy controlan la regeneraci\u00f3n y reparaci\u00f3n en los nervios da\u00f1ados. Las c\u00e9lulas deschwann maduras que se encuentran en los nervios perif\u00e9ricos adultos se originan apartir de c\u00e9lulas de la cresta neural multipotentes, a trav\u00e9s de diferentes estad\u00edostransitorios. Inicialmente, las c\u00e9lulas de la cresta neural dan lugar a las c\u00e9lulas deschwann precursoras, que posteriormente generan las c\u00e9lulas de schwanninmaduras. En el nacimiento, las c\u00e9lulas de schwann inmaduras se diferencian enc\u00e9lulas de schwann mielinizantes o en c\u00e9lulas de schwann no mielinizantes. Ladiferenciaci\u00f3n de las c\u00e9lulas de schwann inmaduras en c\u00e9lulas de schwannmielinizantes est\u00e1 precedida por el \u00c2\u00bfradial sorting\u00c2\u00bf. Durante este proceso, las c\u00e9lulasde schwann inmaduras, migran a lo largo de los axones, env\u00edan procesosresumen tesis doctoral marta iruarrizaga lejarreta2citoplasm\u00e1ticos entre los grupos de axones y progresivamente los van desfasciculandohasta que establecen una relaci\u00f3n 1:1 con ellos. El proceso de mielinizaci\u00f3n se hadesarrollado para facilitar una conducci\u00f3n r\u00e1pida y saltatoria de los impulsos nerviososa lo largo de axones de di\u00e1metro grande (>1\u00c2\u00bfm). Una caracter\u00edstica llamativa de lasc\u00e9lulas de schwann es su plasticidad. En respuesta a una lesi\u00f3n en el nervio, lasc\u00e9lulas de schwann maduras son capaces de transdiferenciarse y adoptar un fenotiposimilar al de las c\u00e9lulas de schwann inmaduras en un proceso llamado degeneraci\u00f3nwalleriana.La mielinizaci\u00f3n es un proceso estrictamente regulado y caracterizado porcambios globales en la expresi\u00f3n g\u00e9nica. En primer lugar, en este estudio hemosanalizado el papel de la metilaci\u00f3n del adn, una modificaci\u00f3n epigen\u00e9tica esencialpara el desarrollo de los mam\u00edferos, durante el proceso de mielinizaci\u00f3n. Durante lametilaci\u00f3n del adn, el grupo metilo se transfiere desde la s-adenosilmetionina(same), principal donante biol\u00f3gico de grupos metilo, a residuos citosina, en unareacci\u00f3n catalizada por las metiltransferasas de adn. Concretamente, la enzimaglicina n-metiltransferasa (gnmt) cataliza la reacci\u00f3n de transmetilaci\u00f3n en la quesame dona el grupo metilo a la glicina para producir sarcosina y sadenosilhomociste\u00edna(sah) y realiza una funci\u00f3n clave porque mantiene el ratiosame\/sah constante. Este ratio se considera un \u00edndice importante para determinar elestado de metilaci\u00f3n de las c\u00e9lulas.Inicialmente, utilizamos la t\u00e9cnica de bisulfito de representaci\u00f3n reducida desecuenciaci\u00f3n (reduced representation bisulfite sequencing o rrbs) para examinar ladin\u00e1mica del metiloma durante el proceso de mielinizaci\u00f3n de las c\u00e9lulas de schwannin vivo, en nervios ci\u00e1ticos extra\u00eddos de ratones de diferentes edades que secorresponden con las etapas m\u00e1s relevantes del proceso de mielinizaci\u00f3n. Estosincluyen nervios de ratones reci\u00e9n nacidos (contienen fundamentalmente c\u00e9lulas deschwann inmaduras), nervios de ratones de 10 d\u00edas (contienen una poblaci\u00f3nenriquecida de c\u00e9lulas de schwann activamente mielinizantes) y nervios de ratones de60 d\u00edas (contienen c\u00e9lulas de schwann mielinizantes maduras). Encontramos que elproceso de mielinizaci\u00f3n de las c\u00e9lulas de schwann se caracteriza por unadesmetilaci\u00f3n del adn global, que se correlaciona con un aumento en la expresi\u00f3n degenes esenciales para el proceso de mielinizaci\u00f3n, y mas en particular, con unaumento en la expresi\u00f3n de genes involucrados en la bios\u00edntesis de l\u00edpidos,resumen tesis doctoral marta iruarrizaga lejarreta3componentes esenciales de las vainas de mielina. Nuestras observaciones apoyan lanoci\u00f3n de que los niveles de s-adenosilmetionina (same) tienen un papel fundamentalen la regulaci\u00f3n de la metilaci\u00f3n en las c\u00e9lulas de schwann mielinizantes. Eltratamiento ex\u00f3geno de same bloquea la mielinizaci\u00f3n in vitro y los nervios perif\u00e9ricosde ratones gnmt -\/-, un modelo in vivo de niveles elevados de same, est\u00e1n claramentehipomielinizados. El an\u00e1lisis por rrbs revel\u00f3 una hipermetilaci\u00f3n del adn global yespec\u00edfica del locus en nervios gnmt-\/-. Espec\u00edficamente, la hipermetilaci\u00f3n seencontr\u00f3 en regiones promotoras y potenciadoras de varios genes implicados en las\u00edntesis de l\u00edpidos. Esto a su vez da lugar a un perfil lip\u00eddico alterado que podr\u00edacontribuir a los defectos en las vainas de mielina observados en estos ratones.Tambi\u00e9n realizamos rrbs en nervios extra\u00eddos de ratones db\/db, un modelo de rat\u00f3nde neuropat\u00eda diab\u00e9tica, y encontramos niveles reducidos de same quecorrelacionaban con una hipometilaci\u00f3n del adn y con una alteraci\u00f3n de la expresi\u00f3ng\u00e9nica en estos ratones.En definitiva, utilizando mapas del metiloma de alta resoluci\u00f3n, mostramos quela metilaci\u00f3n del adn podr\u00eda jugar un papel regulador clave en el proceso demielinizaci\u00f3n del sistema nervioso perif\u00e9rico y que same regula la din\u00e1mica delmetiloma durante este proceso. Nuestro trabajo tambi\u00e9n sugiere un posible papel desame en el establecimiento de patrones de metilaci\u00f3n de adn aberrantes en ratonesdb\/db,, implicando a same en la patog\u00e9nesis de la neuropat\u00eda diab\u00e9tica. Estasobservaciones cr\u00edticas establecen una conexi\u00f3n entre same y la metilaci\u00f3n del adnen un sistema biol\u00f3gico definido, proporcionando un mecanismo que podr\u00eda dirigir loscambios en la metilaci\u00f3n durante la diferenciaci\u00f3n de las c\u00e9lulas de schwann y endiversas situaciones patol\u00f3gicas.Los cambios coordinados en la expresi\u00f3n g\u00e9nica asociados con el proceso demielinizaci\u00f3n de las c\u00e9lulas de schwann est\u00e1n controlados transcripcionalmente poruna red elaborada de factores de transcripci\u00f3n, por el reclutamiento de complejos deremodelaci\u00f3n de la cromatina a regiones reguladoras de genes clave para lamielinizaci\u00f3n y posiblemente por la desacetilaci\u00f3n de histonas. Adem\u00e1s, losmicroarns y las prote\u00ednas de uni\u00f3n al arn juegan un papel crucial en la regulaci\u00f3npost-transcripcional de estos cambios globales en la expresi\u00f3n g\u00e9nica. Por esta raz\u00f3n,en segundo lugar, hemos examinado el papel de la regulaci\u00f3n post-transcripcional deresumen tesis doctoral marta iruarrizaga lejarreta4la expresi\u00f3n g\u00e9nica ejercida por la prote\u00edna de uni\u00f3n al arn hur durante el procesode mielinizaci\u00f3n de las c\u00e9lulas de schwann.Hur ejerce un papel fundamental en la regulaci\u00f3n post-transcripcional de laexpresi\u00f3n g\u00e9nica en las c\u00e9lulas de mam\u00edferos, controlando numerosos procesosbiol\u00f3gicos. Esta prote\u00edna reconoce y se une a elementos adenilato\/uridilato (ares) enla regi\u00f3n no traducida 3\u00c2\u00bf (3\u00c2\u00bf utr) y 5\u00c2\u00bf (5\u00c2\u00bf utr) de sus arn mensajeros (arnm)diana en el n\u00facleo. En respuesta a un est\u00edmulo, hur se transloca al citosol junto consus arnm, donde generalmente promueve la estabilidad de dichos arnm y\/o latraducci\u00f3n de los mismos a prote\u00edna. Despu\u00e9s de realizar su funci\u00f3n estabilizadora,hur se libera de sus arnm diana y se transloca de nuevo al n\u00facleo.En este estudio, observamos que hur est\u00e1 altamente expresado en las c\u00e9lulasde schwann inmaduras, en las que regula coordinadamente la expresi\u00f3n de variosgenes para promover la proliferaci\u00f3n, apoptosis y morfog\u00e9nesis, en respuesta a lanrg1, tgf\u00edY y lamininas, tres se\u00f1ales fundamentales implicadas en el proceso de\u00c2\u00bfradial sorting\u00c2\u00bf. Estas funciones de hur correlacionan con su abundancia y sulocalizaci\u00f3n subcelular, que se regulan por diferentes v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n en lasc\u00e9lulas de schwann. Espec\u00edficamente, demostramos que p38 kinasa induce latranslocaci\u00f3n de hur al citosol para promover la morfog\u00e9nesis y la motilidad enrespuesta a la laminina, que erk y akt y erk y p38 kinasa est\u00e1n implicadas en latranslocaci\u00f3n de hur al citosol para promover la proliferaci\u00f3n en respuesta a la nrg1y a tgf\u00edY, respectivamente y que p38 kinasa induce la translocacion de hur al citosolpara promover la apoptosis. Sorprendentemente, hur tambi\u00e9n se une a varios arnmque codifican para prote\u00ednas relacionadas con la mielinizaci\u00f3n, pero en este caso y alcontrario de su funci\u00f3n t\u00edpica, regula negativamente sus expresiones, posiblementepara prevenir una mielinizaci\u00f3n ect\u00f3pica durante el desarrollo.Adem\u00e1s, identificamos a la nrg1 y a tgf\u00edY como dos se\u00f1ales que favorecenel reclutamiento al promotor de hur de p65 y smad2\/3, respectivamente, aumentandoas\u00ed la transcripci\u00f3n de hur. Tambi\u00e9n demostramos que krox-20, el regulador maestrode la mielinizaci\u00f3n, est\u00e1 implicado en la regulaci\u00f3n de los niveles de hur. Krox-20induce la degradaci\u00f3n proteos\u00f3mica de hur, y por tanto, disminuye sus niveles.Las c\u00e9lulas de schwann tambi\u00e9n son las c\u00e9lulas pat\u00f3genas cruciales en laneurofibromatosis tipo 1 (nf1), un desorden autos\u00f3mico dominante que se caracterizaresumen tesis doctoral marta iruarrizaga lejarreta5por la aparici\u00f3n de tumores benignos (neurofibromas dermales y plexiformes) en lavaina de los nervios perif\u00e9ricos. Se estima que aproximadamente el 10% de losneurofibromas plexiformes sufren una transformaci\u00f3n maligna y se convierten entumores malignos de la vaina del nervio perif\u00e9rico (tmvnp), que son sarcomas detejido blando altamente metast\u00e1ticos y esencialmente incurables. Estudios previos handemostrado que hur se expresa de manera aberrante en diferentes tipos de c\u00e1ncer,en los que regula la expresi\u00f3n de varias prote\u00ednas relacionadas con procesosoncog\u00e9nicos. Adem\u00e1s, se ha encontrado una fuerte correlaci\u00f3n entre la expresi\u00f3n dehur y estad\u00edos de malignidad avanzados. Por ello, en tercer lugar, hemos examinadoel papel de hur en neurofibromas (nf) y en tumores malignos de la vaina del nervioperif\u00e9rico (tmvnp). De manera similar a lo que ocurre en otros tipos de c\u00e1nceres,observamos que hur est\u00e1 altamente expresada en nfs y tmvnps, en los quecontrola rasgos clave del c\u00e1ncer, incluyendo proliferaci\u00f3n, apoptosis y migraci\u00f3n,regulando varios arnm con funciones bien definidas en oncog\u00e9nesis. Adem\u00e1s,utilizando la t\u00e9cnica rip-chip, encontramos que el n\u00famero de arnm diana unidos ahur aumentaba con la malignidad de los tumores, y mostramos que el silenciamientode hur previene la formaci\u00f3n de tumores in vivo en modelos de xenoinjertos. Con elfin de determinar los mecanismos que contribuyen a mantener unos niveles elevadosde hur en tmvnps, analizamos los niveles de expresi\u00f3n de varios micrornas enmuestras humanas que corresponden a diferentes estadios de malignidad por qpcr.Los micrornas cuya expresi\u00f3n estaba disminu\u00edda en los tmvnps en comparaci\u00f3ncon los neurofibromas se utilzaron para predecir computacionalmente si se asociabana hur. Identificamos a mir-146a y a mir-342 como reguladores negativos de hur, yaque sus sobreexpresiones in vitro, en c\u00e9lulas derivadas de tmvnps, reduc\u00edan losniveles de hur de manera significativa.En base a los resultados obtenidos, proponemos que hur desempe\u00f1a unafunci\u00f3n reguladora de genes clave en el desarrollo de nfs y tmvnps y que podr\u00eda serconsiderada una diana terape\u00fatica interesante para tratar este tipo de tumores.Un requisito fundamental para la regeneraci\u00f3n del sistema nervioso perif\u00e9ricoes la r\u00e1pida degradaci\u00f3n de la mielina por las c\u00e9lulas de schwann y los macr\u00f3fagos.Sin embargo, todav\u00eda no se han identificado los mecanismos intr\u00ednsicos que median ladegradaci\u00f3n de la mielina en las c\u00e9lulas de schwann. Por lo tanto, en \u00faltimo lugar,hemos examinado los mecanismos que median la degradaci\u00f3n de la mielina enrespuesta a la lesi\u00f3n del nervio perif\u00e9rico. En este estudio, proponemos que laresumen tesis doctoral marta iruarrizaga lejarreta6degradaci\u00f3n de la mielina por las c\u00e9lulas de schwann podr\u00eda estar mediada por laautofagia, un sistema de degradaci\u00f3n para macromol\u00e9culas y org\u00e1nulos que dependedel lisosoma. Observamos que hay un aumento significativo de la expresi\u00f3n de genesy prote\u00ednas relacionadas con la autofagia despu\u00e9s de la lesi\u00f3n del nervio perif\u00e9rico, yque la inactivaci\u00f3n gen\u00e9tica de la autofagia conduce a un bloqueo en la digesti\u00f3n deprote\u00ednas y l\u00edpidos asociados a la mielina durante el proceso de desmielinizaci\u00f3n.En conclusi\u00f3n, proponemos la regulaci\u00f3n de la expresi\u00f3n g\u00e9nica por metilaci\u00f3ndel adn y la prote\u00edna de uni\u00f3n de arn hur como nuevos mecanismos implicados enel desarrollo de c\u00e9lulas de schwann y en el proceso de mielinizaci\u00f3n. Tambi\u00e9nsugerimos que la desregulaci\u00f3n de estos dos mecanismos podr\u00eda contribuir a lapatog\u00e9nesis de la neuropat\u00eda diab\u00e9tica y la neurofibromatosis tipo 1, respectivamente.Adem\u00e1s, describimos la autofagia como un nuevo mecanismo involucrado en ladegradaci\u00f3n de la mielina por las c\u00e9lulas de schwann despu\u00e9s de la lesi\u00f3n del nervioperif\u00e9rico.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Molecular mechanisms regulating schwann cell myelination during development and in pathological conditions<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Molecular mechanisms regulating schwann cell myelination during development and in pathological conditions <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Marta Iruarrizaga Lejarreta <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Pa\u00eds vasco\/euskal herriko unibertsitatea<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 11\/12\/2014<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li> Woodhoo<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: Jos\u00e9 Mar\u00eda Mato de la paz <\/li>\n<li>guillermo Velasco d\u00edez (vocal)<\/li>\n<li>Mar\u00eda pilar Sesma egozcue (vocal)<\/li>\n<li>Carlos Matute almau (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Marta Iruarrizaga Lejarreta Las c\u00e9lulas de schwann son las c\u00e9lulas gliales dominantes del sistemanervioso perif\u00e9rico (snp) que 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