{"id":117024,"date":"2018-03-11T10:46:22","date_gmt":"2018-03-11T10:46:22","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/molecular-mechanism-of-mitotic-cell-death-mecanismos-moleculares-de-la-muerte-celular-en-mitosis\/"},"modified":"2018-03-11T10:46:22","modified_gmt":"2018-03-11T10:46:22","slug":"molecular-mechanism-of-mitotic-cell-death-mecanismos-moleculares-de-la-muerte-celular-en-mitosis","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/bioquimica\/molecular-mechanism-of-mitotic-cell-death-mecanismos-moleculares-de-la-muerte-celular-en-mitosis\/","title":{"rendered":"Molecular mechanism of mitotic cell death. \/ mecanismos moleculares de la muerte celular en mitosis."},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Elena Domenech Cruz <\/strong><\/h2>\n<p>A lo largo del proceso de transformaci\u00f3n neopl\u00e1sica las c\u00e9lulas adquieren de manera progresiva una seriede alteraciones que les otorgan de la capacidad de sobrevivir, proliferar y diseminarse. Estas funcionesson adquiridas por los distintos tipos tumorales mediante diferentes mecanismos durante el procesosecuencial de tumorig\u00e9nesis. Un rasgo principal de las c\u00e9lulas tumorales es la capacidad de proliferaci\u00f3nincontrolada malumbres and barbacid, 2001; hanahah and weinberg, 2011. Por ello la quimioterapiaactual se centra en atacar espec\u00edficamente c\u00e9lulas con alta tasa proliferativa chabner et al., 2006 y lasestrategias que interfieren con el ciclo celular parecen ser una buena opci\u00f3n terap\u00e9utica. Entre otrasestrategias, el bloqueo espec\u00edfico de la progresi\u00f3n mit\u00f3tica parece una buena alternativa para evitar elavance tumoral, ya que la mitosis es la fase del ciclo celular de mayor fragilidad y mayor sensibilidad amuerte en respuesta a da\u00f1o, lo que la convierte en un punto cr\u00edtico para la intervenci\u00f3n terap\u00e9utica chanet al., 2011. A pesar del \u00e9xito cl\u00ednico obtenido por los taxanos y vinca-alcaloides, la primera generaci\u00f3nde mol\u00e9culas que inhiben espec\u00edficamente reguladores mit\u00f3ticos no ha obtenido el \u00e9xito esperado enpacientes, y es por tanto necesario el estudio de estrategias alternativas. Las terapias anti tumoralesenfocadas a bloquear la progresion mit\u00f3tica se basan en la inducci\u00f3n de mitosis aberrantes, lo que dalugar a parada en mitosis y en algunos casos conducen a la muerte celular. Sin embargo los mecanismosque poseen las c\u00e9lulas para sobrevivir en parada mit\u00f3tica no se conocen y el estudio de estosmecanismos es el objetivo de esta tesis doctoral. Para ello, hemos usado como modelo de estudio unrat\u00f3n en el que la deleci\u00f3n gen\u00e9tica de cdc20 puede inducirse de manera condicional. Las c\u00e9lulascarentes de cdc20 no son capaces de resolver anafase y permanecen paradas en metafase mit\u00f3ticahasta que finalmente mueren. Usando fibroblastos embrionarios de rat\u00f3n knock-out condicionales paracdc20 c\u00e9lulas hemos realizado una b\u00fasqueda de compuestos qu\u00edmicos que afecten espec\u00edficamente laviabilidad de las c\u00e9lulas en mitosis. Para ello hemos testado una libreria de 300 compuestos, en suhabilidad para matar especi! Ficamente ce! Lulas en mitosis. Este estudio nos ha permitido identificar lakinasa haspin como potencial diana anti mit\u00f3tica. Haspin se considera una kinasa at\u00edpica encargada de lafosforilaci\u00f3n mit\u00f3tica de la histona 3 en la treonina-3, que act\u00faa como un sitio de anclaje para complejopasajero cromos\u00f3mico cuny et al., 2012. En c\u00e9lulas deficientes en cdc20, la inhibici\u00f3n de haspinpotencia la muerte celular, mientras que la inhibici\u00f3n de haspin en cultivos as\u00edncronicos conduce a unaparada mit\u00f3tica transitoria y muerte en mitosis, de acuerdo con datos previos dai j et al., 2005;niedzialdhowska et al., 2012; wang et al., 2011. Los inhibidores de haspin son capaces de producir unaparada mit\u00f3tica m\u00e1s prolongada que el taxol y al mismo tiempo parece ser dependiente de la actividad delpunto de control mit\u00f3tico, ya que tratamiento con reversina, un inhibidor de mps1, es capaz de rescatar laduraci\u00f3n de mitosis. Usando el mismo modelo gen\u00e9tico hemos demostrado que la supervivencia duranteuna mitosis prolongada no solo depende de apoptosis sino tambi\u00e9n de autofagia. Adem\u00e1s, hemoscaracterizado por primera vez la importancia de la plasticidad metab\u00f3lica en mitosis. Durante la paradamit\u00f3tica se produce un cambio metab\u00f3lico desde respiraci\u00f3n mitocondrial a glic\u00f3lisis mediado por ampk ypfkfb3 implicada en efecto warburg. Este cambio es esencial para mantener la supervivencia de lasc\u00e9lulas paradas en mitosis por distintos medios y la inhibici\u00f3n de la glic\u00f3lisis promueve una r\u00e1pida muertecelular en mitosis. Estos resultados son la base molecular para futuras terapias combinadas dirigidas, nos\u00f3lo a la progresi\u00f3n del ciclo celular, sino tambi\u00e9n a alterar el metabolismo.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Molecular mechanism of mitotic cell death. \/ mecanismos moleculares de la muerte celular en mitosis.<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Molecular mechanism of mitotic cell death. \/ mecanismos moleculares de la muerte celular en mitosis. <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Elena Domenech Cruz <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Complutense de Madrid<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 18\/01\/2015<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Marcos Malumbres Mart\u00ednez<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: almudena Porras gallo <\/li>\n<li>Miguel Antonio L\u00f3pez p\u00e9rez (vocal)<\/li>\n<li>Manuel Serrano marug\u00e1n (vocal)<\/li>\n<li>Mar\u00eda  soledad Soengas gonzalez (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Elena Domenech Cruz A lo largo del proceso de transformaci\u00f3n neopl\u00e1sica las c\u00e9lulas adquieren de manera progresiva 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