{"id":117158,"date":"2018-03-11T10:46:32","date_gmt":"2018-03-11T10:46:32","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/induccion-de-apoptosis-por-el-agente-antileucemico-trioxido-de-arsenico-trisenox-y-otros-agentes-mitocondriotoxicos-potenciacion-por-inhibidores-metabolicos\/"},"modified":"2018-03-11T10:46:32","modified_gmt":"2018-03-11T10:46:32","slug":"induccion-de-apoptosis-por-el-agente-antileucemico-trioxido-de-arsenico-trisenox-y-otros-agentes-mitocondriotoxicos-potenciacion-por-inhibidores-metabolicos","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/biologia-celular\/induccion-de-apoptosis-por-el-agente-antileucemico-trioxido-de-arsenico-trisenox-y-otros-agentes-mitocondriotoxicos-potenciacion-por-inhibidores-metabolicos\/","title":{"rendered":"Inducci\u00f3n de apoptosis por el agente antileuc\u00e9mico tri\u00f3xido de ars\u00e9nico (trisenox) y otros agentes mitocondriot\u00f3xicos. potenciaci\u00f3n por inhibidores metab\u00f3licos"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Mar\u00eda Cristina Esta\u00f1 Oma\u00f1a <\/strong><\/h2>\n<p>Las c\u00e9lulas tumorales suelen ser altamente dependientes de la gluc\u00f3lisis y\/o de la s\u00edntesis\/metabolismo de \u00e1cidos grasos como fuentes de energ\u00eda para el mantenimiento de la viabilidad y la actividad proliferativa, lo que hace que estos procesos sean considerados posibles dianas de actuaci\u00f3n antitumoral. El tri\u00f3xido de ars\u00e9nico (ato, trisenox) es un agente antileuc\u00e9mico usado cl\u00ednicamente frente a la leucemia promieloc\u00edtica aguda y potencialmente \u00fatil frente a otros tipos tumorales, pero en este \u00faltimo caso se requerir\u00edan estrategias de sensibilizaci\u00f3n con objeto de incrementar su eficacia apopt\u00f3tica y reducir las dosis a niveles cl\u00ednicamente tolerables. Sobre la base de estas observaciones, en el presente trabajo se estudi\u00f3 la capacidad de los inhibidores glucol\u00edticos 2-desoxiglucosa (2-dg), lonidamina  (lon) y 3-bromopiruvato (3-brp), y del inhibidor de la \u00edY-oxidaci\u00f3n de \u00e1cidos grasos etomoxir, para cooperar con el ato (y por comparaci\u00f3n con otros agentes antitumorales) en el bloqueo del ciclo celular y la generaci\u00f3n de apoptosis en modelos de c\u00e9lulas leuc\u00e9micas humanas. Se us\u00f3 fundamentalmente la l\u00ednea leuc\u00e9mica mieloide aguda (aml) hl60, que es poco sensible al ato, y linfocitos perif\u00e9ricos humanos (pbls) proliferantes como modelo no tumoral. Los resultados m\u00e1s sobresalientes pueden resumirse del siguiente modo: (a) a concentraciones sub-letales de 2-dg, lon y etomoxir, estos cooperan eficazmente (sin\u00e9rgicamente) con concentraciones sub-letales de ato para producir apoptosis en c\u00e9lulas leuc\u00e9micas, con efecto nulo o escaso en pbls. El 3-brp es fuertemente t\u00f3xico per se, y la eficacia de cooperaci\u00f3n es menor. (B) los inhibidores usados producen diferentes modificaciones sobre par\u00e1metros energ\u00e9ticos (gluc\u00f3lisis, respiraci\u00f3n mitocondrial, carga energ\u00e9tica y nivel intracelular de atp), que en todo caso no parecen explicar la potenciaci\u00f3n de la respuesta apopt\u00f3tica en los tratamientos combinados. (C) la lon, el 3-brp y el etomoxir producen estr\u00e9s oxidativo moderado \u00c2\u00bf sobreproducci\u00f3n de especies reactivas de ox\u00edgeno (ros) y\/o supresi\u00f3n de glutati\u00f3n (gsh) \u00c2\u00bf que pueden explicar el incremento de letalidad del ato, dado que es un agente muy sensible al estr\u00e9s oxidativo. (D) la 2-dg, el 3-brp y la lon provocan activaci\u00f3n de las v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n defensivas pi3k\/akt\/mtor y mek\/erk , que al menos en el caso de 2-dg y 3-brp est\u00e1n mediadas por la activaci\u00f3n de igf-1r, y que se aten\u00faan por co-tratamiento con ato. Esto puede explicar la escasa efectividad de los inhibidores glucol\u00edticos en monoterapia, as\u00ed como el incremento de letalidad en los tratamientos combinados con ato. (E) la 2-dg y el 3-brp provocan inhibici\u00f3n de la v\u00eda lkb-1\/ampk, aparentemente mediada por la activaci\u00f3n de akt, mientras que lon y etomoxir provocan activaci\u00f3n de dicha v\u00eda. Ambas respuestas, activaci\u00f3n de ampk por lon y etomoxir y su inhibici\u00f3n por 2-dg y 3-brp, tienen efecto pro-apopt\u00f3tico. (D) por \u00faltimo, parece existir cooperaci\u00f3n eficaz (sin\u00e9rgica) entre los inhibidores glucol\u00edticos y el etomoxir para producir apoptosis, y el efecto cooperativo se incrementa por el co-tratamiento con ato. No obstante, la respuesta cooperativa es dependiente de las caracter\u00edsticas metab\u00f3licas del modelo celular leuc\u00e9mico usado, no es totalmente selectivo para c\u00e9lulas tumorales y adem\u00e1s los factores determinantes de la cooperaci\u00f3n (par\u00e1metros energ\u00e9ticos, estr\u00e9s oxidativo, activaci\u00f3n de quinasas) no est\u00e1n todav\u00eda bien caracterizados. Tomados en conjunto, estos resultados indican que usando las combinaciones adecuadas podr\u00eda ser posible incrementar la eficacia de los inhibidores metab\u00f3licos de probado inter\u00e9s cl\u00ednico como la 2-dg, la lon y el etomoxir, y de agentes antitumorales convencionales como el ato, que normalmente son escasamente eficaces en monoterapia.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Inducci\u00f3n de apoptosis por el agente antileuc\u00e9mico tri\u00f3xido de ars\u00e9nico (trisenox) y otros agentes mitocondriot\u00f3xicos. potenciaci\u00f3n por inhibidores metab\u00f3licos<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Inducci\u00f3n de apoptosis por el agente antileuc\u00e9mico tri\u00f3xido de ars\u00e9nico (trisenox) y otros agentes mitocondriot\u00f3xicos. potenciaci\u00f3n por inhibidores metab\u00f3licos <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Mar\u00eda Cristina Esta\u00f1 Oma\u00f1a <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Alcal\u00e1<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 19\/02\/2015<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Patricio Aller Tresguerres<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: Mar\u00eda  dolores Delgado villar <\/li>\n<li>Mar\u00eda laura Garc\u00eda bermejo (vocal)<\/li>\n<li>eduardo Rial zueco (vocal)<\/li>\n<li>dora b. Krimer  smunis (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Mar\u00eda Cristina Esta\u00f1 Oma\u00f1a Las c\u00e9lulas tumorales suelen ser altamente dependientes de la gluc\u00f3lisis y\/o de la [&hellip;]<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"site-sidebar-layout":"default","site-content-layout":"","ast-site-content-layout":"","site-content-style":"default","site-sidebar-style":"default","ast-global-header-display":"","ast-banner-title-visibility":"","ast-main-header-display":"","ast-hfb-above-header-display":"","ast-hfb-below-header-display":"","ast-hfb-mobile-header-display":"","site-post-title":"","ast-breadcrumbs-content":"","ast-featured-img":"","footer-sml-layout":"","theme-transparent-header-meta":"","adv-header-id-meta":"","stick-header-meta":"","header-above-stick-meta":"","header-main-stick-meta":"","header-below-stick-meta":"","astra-migrate-meta-layouts":"default","ast-page-background-enabled":"default","ast-page-background-meta":{"desktop":{"background-color":"var(--ast-global-color-4)","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""},"tablet":{"background-color":"","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""},"mobile":{"background-color":"","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""}},"ast-content-background-meta":{"desktop":{"background-color":"var(--ast-global-color-5)","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""},"tablet":{"background-color":"var(--ast-global-color-5)","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""},"mobile":{"background-color":"var(--ast-global-color-5)","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""}},"footnotes":""},"categories":[17426,849],"tags":[133880,15251,230988,46396,82292,17474],"class_list":["post-117158","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-alcala","category-biologia-celular","tag-dora-b-krimer-smunis","tag-eduardo-rial-zueco","tag-maria-cristina-estan-omana","tag-maria-dolores-delgado-villar","tag-maria-laura-garcia-bermejo","tag-patricio-aller-tresguerres"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/117158","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=117158"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/117158\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=117158"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=117158"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=117158"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}